多模态神经影像学在癫痫网络中的研究进展
癫痫（epilepsy）是大脑神经元反复异常放电导致的病理性脑功能障碍性疾病，全球大约有6500万癫痫患者，其中有20%~40%为药物难治性癫痫。运用多模态的研究方法发现，癫痫的发生和传播是由于致痫皮质的癫痫网络异常而不是单纯的致痫灶的病变所引起，同时抑制或破坏致痫皮质的癫痫网络将为手术治疗癫痫提供更加可靠的方法。
近年来随着影像学技术的不断发展，其影像质量和成像方法得到极大提高，但单_模态的成像方法所提供的信息较片面，因此限制了其在临床中的应用；而多模态神经影像学是将不同模态的成像方法组合，避免了组织分辨率和空间分辨率较低的缺点，最大限度的发掘各种模态提供的影像学信息，得到正常或病变组织更丰富的信息。相关研究利用多模态融合技术，发现发作间期痫样放电对大脑的功能组织产生普遍的瞬时影响，癫痫网络连接的改变与发作间期痫样放电的瞬时效应密切相关。
1.传统影像学技术对致痫灶的定位
CT电子计算机断层扫描（computed tomcrgraphy，CT），是最初研究大脑内部结构的影像学工具，是传统常规检查的重要方法，具有价格低、检查时间短、操作简单等多种优势。对于脑组织中存在的病理性异常，常见的有颅内肿瘤、先天性颅脑发育异常、脑外伤、钙化灶等结构性病变，CT均可做出比较明确诊断；但是CT阳性率和准确性均低于MRI。
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）国际抗癫痫联盟（2010年）版癫痫新分类标准中，强调了以MRI为主的影像学技术在癫痫诊断中的作用，并建议作为癫痫发作分型及病因分型的主要证据来源。MRI对癫痫病变部位的定位具有较高的特异性和敏感性，可以明确细微大脑结构性病变引起的癫痫，如海马硬化、肿瘤、感染、皮质发育不全等。此外，MRI无辐射，可重复性高，可区分脑白质、脑灰质和脑脊液，对致痫病灶精确定位的准确率相对较高。
PET-CT将功能成像（positron emission tomography，PET）和结构成像（CT）结合，进一步提高了定位的准确性，对无形态学改变的致痫区的定位有较高的应用价值。目前应用最广泛的示踪剂（18F-FDG）可参与正常组织代谢，由于结构不同于葡萄糖便会在脑组织内蓄积、显影。在发作间期，致痫区神经元功能异常和超极化抑制作用，脑组织血液灌流减少，图像上表现为低代谢；在发作期，致痫区过度放电会导致血流增加，图像上表现为高代谢。PET-CT的敏感性较好，但是对脑组织的空间分辨率及定位的特异性均不高，限制了其在临床中的应用。
2.多模态神经影像学成像方法
根据对人脑的解剖形态和功能或代谢的成像不同，将多模态神经影像学成像方法大致分为结构成像和功能成像，用于致痫灶定位的结构成像方法主要包括：基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）；功能成像主要包括：静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）、同步EEG-fMRI技术、PET-MRI等。
（1）结构成像方法
1）基于体素的形态学测量（VBM）VBM是一种MRI影像定量分析技术，可对不同个体白质与灰质密度和体积进行体素（voxel）水平的定量计算，从而精确地显示脑组织形态学差异。Wright早在1995年就提出了体素分析的概念，随后这种基于体素水平的大脑形态学研究方法经过不断发展和完善，目前已成为研究癫痫患者大脑结构的重要手段。Wang等强调了VBM在MRI阴性可疑性眶额叶癫痫术前评估中的作用，使用形态学测量方法能够发现大多数患者局部微小的异常。
Park等用VBM对棋牌诱发的反射性癫痫患者进行测量后发现：大脑右侧枕叶和顶叶的灰质体积有显著增加，但是没有灰质体积减少的结构。VBM是一种全自动分析技术，重要性在于它不偏于某个特定的结构，给出了一个更为公平和整个大脑的解剖学差异，综合评价，不需要手动勾选感兴趣区（region of interest，ROI），因此可重复性高，结果更客观。
2）弥散张量成像（DTI）DTI是目前唯一可无创显示脑白质纤维束走行的成像方法，根据水分子在脑组织白质纤维中扩散（布朗运动）的各向异性，尤其在平行于白质纤维的方向上扩散最快，因此可利用水分子在白质纤维中的弥散方向信息来追踪白质纤维的走行，获取白质纤维束解剖结构信息，从而对白质纤维进行重建。然后选择不同的脑区作为节点，所追踪到的脑区之间存在的纤维连接作为边，从而进行脑网络的构建。Qiu等对14例儿童失神癫痫的研究发现，默认网络的纤维网络结构存在异常，并且平均扩散率与癫痫的持续时间有显著的相关性，这为研究癫痫的发病机理提供了重要参考。在癫痫患者中，DTI能直观显示神经传导束与致痫灶的关系，Powell等用DTI分析内侧颞叶癫痫患者后发现，与语言区相连的白质纤维束出现异常，这_现象可能说明颞叶癫痫患者存在语言功能重组的现象。
此外，DTI是一种可无创确定癫痫起因的方法，也可用于对致痫灶的定位，我们发现弥散参数在癫痫起始区存在异常；同样对于颞叶癫痫患者，丘脑部位的DTI参数显示改变。DTI还可以参与癫痫患者的术前评估，通过无创的对大脑语言、视觉、运动等通路的成像，可在术前评估中选择避开这些通路的术式。在颞叶癫痫患者前颞叶切除术后，有大约50%~100%的病人会由于视觉通路的破坏引起视觉缺损，而运用DTI纤维素成像辅助术中导航规划手术过程则可避免损伤视觉通路。
（2）功能成像方法
1）静息态功能磁共振（RS-fMRI）fMRI已经成为神经影像学领域常用非损伤性检测活体脑功能的技术，具有无放射性、空间分辨率较高等优势，被广泛应用于认知神经科学和临床神经科学。fMRI是Ogawa等基于血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）效应的基本原理提出，即活动区脱氧血红蛋白含量下降引起磁共振信号增强，fMRI通过测量这一信号变化间接反应神经元的活动，并且与局部场电位相关。与传统基于实验任务的fMRI成像不同的是，静息状态主要对休息状态下的人脑进行成像，运用功能连接方法分析不同脑区的作用机制。
图论分析方法同样被用于“癫痫网络”的研究，在对癫痫患者注意网络的研究中，Daitch等发现癫痫患者部分网络属性存在显著变化。在网络属性中，度是指某节点与其相关联的边的数目，是衡量某个节点在网络中重要性和影响力的重要指标。相关研究发现度属性是评价网络的一个非常稳定的指标，并通过多次测试评估其真实性，发现度的改变可导致局部脑区信息整合障碍。
2）同步EEG-fMRI技术EEG可在毫秒量级上捕捉到癫痫波的发放，而空间分辨率相对不足；fMRI虽然克服了低空间分辨率的不足，但时间分辨率较低（神经活动到电信号的变化需要1~5秒）。而同步EEG-fMRI似乎是最好的解决方案，在1993年fMRI成像技术诞生不久，就有学者尝试EEG与fMRI的整合，以实现对致痫灶的精确定位。到目前，同步EEG-fMRI已经发展的十分成熟，同时在癫痫外科的水平上可以达到很高的精确度，以及在颅内植入术方面也有辅助作用。此外，头皮EEG-fMRI技术在临床中主要用于术前对致痫灶进行定位，辅助术中颅内电极的描记，对可能的不良预后做出预测，这种定位方法被颅内EEG-fMRI所反映。
癫痫发作期间伴有意识障碍，同时，在癫痫的病程中癫痫类型的差异与致痫灶的不同也会对认知功能造成不同程度的影响，如：语言、记忆等功能。临床典型的癫痫发作期痫样放电会伴有短暂的认知功能损害，工作记忆、注意的网络也会随着痫样放电而发生变化。这就表明，在患者出现明显的临床表现之前，可运用EEG-fMRI技术探索脑网络功能的改变。
3）PET-MRIPET-MRI融合显像可对病灶软组织中的细胞进行成像，从而提供组织中分子、形态与功能信息。将PET与MRI的优势相结合，利用PET-MRI对癫痫的致痫灶进行定位，可提高定位准确性，指导手术对于病灶的切除。
Shin等对难治性局灶癫痫进行评估后发现，PET-MRI可发现PET及MRI并未发现的潜在致痫区，并为致痫灶的定位提供了经验，同时提高了检测潜在癫痫病变的诊断率。Seniaray运用FDGPET-MRI显像技术，成功地为一位难治性癫痫患者找到了致痫灶，EEG和临床发作表现也证实了该致痫区的存在。
3.多模态神经影像技术对致痫灶定位的展望
不同模态的成像方法都有其优势与不足，包含着组织结构和功能的不同信息，将各种模态的成像方法相融合可大大提高成像的效果，临床医生规划手术方案，准确的确定致痫区，在术中保护大脑重要的解剖结构和功能区，最大限度的减少手术并发症，从而提高患者的生存质量。
此外，可以运用多模态成像技术探究癫痫的起源灶以及癫痫的传播途径，阐释癫痫的发病机理。运用多模态成像技术对癫痫网络的研究发现，癫痫患者的脑网络存在显著异常，脑网络的异常导致脑功能失调，且随着癫痫的活动这种失调逐渐加剧。尤其是大脑皮质网络，是痫性放电产生和传播的重要结构。相关研究表明，致痫灶周围皮层癫痫网络的快速非同步化活动可导致痫性放电，引起癫痫发作，随后癫痫网络的几何学发生变化，连接加强变得巩固，可能是癫痫终止发作的机制，这表明可通过植入颅内相关调控装置，通过干预癫痫皮层网络控制癫痫发作。
Imamura等运用弥散磁共振对颞叶内侧癫痫患者脑网络分析后发现，其白质纤维的完整性发生明显改变，特别是致痫灶与功能缺损区之间的通路纤维，这极有可能是癫痫发作的传播途径，同时也可能是癫痫网络中的异常部分。相关研究运用大尺度网络分析方法对局灶性癫痫患者脑网络分析后发现，病灶处显著影响皮层及皮层下的网络连通性，但是基底节与丘脑之间的网络连通性并未受到干扰，表明基底节与丘脑在局灶性癫痫的发生机制中有着重要作用。以上研究均表明多模态影像学技术是研究癫痫网络重要手段，不仅仅可以用于癫痫的诊断与治疗，同时为探明癫痫的发生、传播机制提供了新的方法和思路。
