耐药性HER2阳性乳腺癌的新疗法

2015年4月13日 11:16:27 来源: 生物通
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  耐药性是癌症研究领域的一个重大问题。即使一种治疗方法最开始时起作用,肿瘤总是能找到方法规避治疗。最近,北卡罗来纳大学(UCN)医学院和Lineberger综合癌症中心的研究人员,使用HER2阳性乳腺癌亚型的人类细胞系,详细阐述了耐药性出现的惊人方式,以及如何在它发生之前打败它。

  相关研究发表在四月九日的《Cell Reports》杂志,为HER2阳性乳腺癌新联合疗法的开发,提供了一个实验证据。该组合包括美国FDA批准的药物拉帕替尼,和一种新的实验性药物称为Bet Bromodomain抑制剂,它通过干扰特定基因的表达而起作用。延伸阅读:Nature子刊:治疗HER2阳性乳腺癌的新方法。

  在这项研究中,北卡罗来纳大学20名研究人员共同合作,首次发现BET Bromodomain抑制剂可以防止乳腺癌细胞耐药性的出现(如拉帕替尼)。

  本文资深作者、UNC Lineberger 综合癌症中心成员、药理学系教授Gary Johnson博士指出:“这项研究是利用HER2阳性乳腺癌的人类细胞系(而不是患者)完成的;但结果是惊人的。目前,联合疗法正在不同的乳腺癌小鼠模型中进行测试。我们的目标是研制一种新疗法,可以帮助肿瘤医生制定出更持久的乳腺癌治疗措施。”

  HER2阳性亚型占所有乳腺癌诊断的15%到20%。只有约三分之一的患者对标准治疗反应良好。但即使最初有反应的患者,最终也会产生耐药性。这是靶定特定蛋白(称为激酶,可促进肿瘤生长)的药物的一个普遍问题。激酶对细胞的活动是必不可少的,如运动、分裂和发信号到其他蛋白以促进细胞的存活和生长。在这种乳腺癌亚型中,HER2是参与这些肿瘤生长的主要激酶。当用一种类似拉帕替尼的药物阻断它时,癌细胞有办法利用其他激酶绕过路障。

  该论文的第一作者、Johnson实验室的博士后Tim Stuhlmiller,使用该实验室以前开发的一种技术进行实验,以确定一组给定细胞的总体激酶活性。

  当用HER2抑制剂拉帕替尼治疗时,Stuhlmiller能够看到HER2阳性肿瘤细胞发生了什么事。正如预期的那样,每个细胞系都对药物产生了耐药性。但是,令人惊讶的是,每一个细胞系抵抗药物的方式有所不同。不只是一种或两种激酶被激活来击败拉帕替尼。许多激酶都有反应。它们并不是细胞系间的相同激酶。但它们做了同样的事情:它们确保癌细胞的存活和成长。

  Stuhlmiller说:“这是非常惊人的。我们发现许多不同激酶的这种大幅上调,可以重新激活主要HER2信号通路或完全避开它。事实上,当我们用拉帕替尼处理细胞时,我们发现,近20%细胞的全基因表达谱是失调的。”

  失调的基因可导致蛋白质的数量异常。这些蛋白质——激酶,可引发抗癌药的耐药性。本研究有力地表明,HER2阳性癌细胞有许多不同的方式,来弥补HER2蛋白的最初堵塞。因此,靶定所有这些特定的激酶将是非常困难的。

  Stuhlmiller说:“因为毒性问题,你不能抑制所有这些可能帮助癌细胞抵消HER2抑制剂的激酶。你尝试使用的药物越多,对患者的毒性就越大,患者能容忍的剂量就越低。”

  “这是一个关键信息。但最主要的信息是,我们用一种不同的药物,阻断整个庞大的激酶反应,在它曾经发生之前。”

  为此,Johnson的团队使用了一种BET Bromodomain抑制剂。这是一类新药,可靶定参与基因转录的蛋白质;这是在酶生产的第一步,例如激酶。

  Johnson的研究小组测试了几种BET Bromodomain抑制剂,其中包括目前处于临床试验的血液肿瘤和特定类型白血病治疗药物。在实验过程中,Johnson的团队发现,BET Bromodomain抑制剂可靶定大多数耐药性相关激酶的基因转录。通过将拉帕替尼与BET Bromodomain抑制剂结合,Stuhlmiller发现,如计划的那样,HER2激酶被阻断。同时,通常跟随HER2抑制而发生的大量激酶激活,从来没有发生过。第二种药物抑制了激酶反应。

  Stuhlmiller说:“我们在它发生之前阻止它。在我们测试的所有五个细胞系中,没有残留癌细胞,因为联合治疗阻止了它们的生长。基本上,我们使拉帕替尼的活性更加持久。”因此,癌细胞被消灭了。

  Johnson的实验室及其UNC合作者目前正致力于在HER2阳性乳腺癌动物模型中重复他们的实验。他们认为,这些类型的组合疗法对于预防临床耐药性将是必需的。他们也在研究BET Bromodomain抑制剂对其他乳腺癌亚型的影响,如三阴性乳腺癌——乳腺癌另一个亚型,治疗比较困难。