溶菌酶医学应用研究概况
【摘要】目的 介绍溶菌酶医学应用的研究概况。
方法综述近年来国内外相关报道，介绍溶菌酶的药物剂型、与医学应用相关的ZL以及在 疾病诊疗中的应用。结果 溶菌酶具有抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫力等作用，尤其是与传统药物相比具有无毒副作用和无耐药 性的优势。
结论 溶菌酶的研究越来越引起人们的重视，在医药领域将有广阔的应用前景。
【关键词】 溶菌酶；剂型；ZL；应用
中图分类号：R977.3
文献标识码: A
文章编号：1671-8194（2011）21-0226-03
溶菌酶（Lysozyme）广泛存在于生物体内，是一类专门作用于 微生物细胞壁的水解酶，已在医学、食品、化妆品、生物工程等多个领域得到广泛应用。溶菌酶具有抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、增强免 疫力等作用，尤其是抗微生物作用与传统药物相比具有较为明显的优 势，主要体现在：①对某一病原菌的血清型无选择性，克服了一种抗 生素只能预防一种或其中一种血清型病原菌的不足；②不但能直接溶 解（杀死）细菌和灭活病毒，还能增强机体免疫力而间接发挥抗菌抗 病毒作用；③易吸收，易消化，生物相溶性好、对组织无刺激、无毒 性，不存在药物残留问题。正因为溶菌酶通过直接和间接两方面机制 发挥抗微生物作用，以及在机体和环境中无残留，所以虽应用多年， 至今仍未出现耐药现象[1]。为了更好的研发利用溶菌酶，本文对溶菌 酶的剂型、ZL以及在疾病诊疗中的应用作一综述。
1 溶菌酶的药物剂型
根据我国SFDA公布的信息[2]分析，我国生产溶菌酶原料药、含片、肠溶片的企业分别为2、16和13家。含片为白色或淡桔黄色，味甜，规格为20 mg（12.5 万单位），主要用于急慢性咽喉炎，口腔黏 膜溃疡及咳痰困难等感染疾病的治疗和预防。肠溶片除去肠溶衣后显 白色，规格有10 mg（6.25 万单位）、25 mg（15.625 万单位）和50 mg （31.25 万单位）三种。肠溶衣片口服后在肠道易吸收，血中有效浓 度可维持10~12h，适应症为慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、口腔溃疡、水 痘、带状疱疹和扁平疣等。 通过网络查询[3]，目前溶菌酶制剂至少在日本、法国、希腊、瑞 士、西班牙、秘鲁、比利时、新加坡、越南等15个国家上市，主要有 片剂（规格有10mg、30mg、36mg、40mg、90mg）和糖浆(规格为5 mg• mL-1×500 mL)。日本药典15版[4]亦收录了盐酸溶菌酶的质量标准。
2 同医学应用相关的ZL
通过国家知识产权局网站[5]和国际ZLWIPO网站[6]检索到关于溶 菌酶的ZL共380条，其中同医学应用相关的ZL约200条，主要涉 及四个方面：①原料来源上，公开了可以从禽蛋、海参、萝卜、扇 贝、柞蚕、微生物中提取，也可以通过基因重组的方式获得，尤其 是关于人溶菌酶基因重组的ZL较多（约60条）；②药物剂型上，几 乎覆盖了所有的药用剂型，有凝胶剂、喷雾剂、粉针剂、注射液、 脂质体、泡腾片、膜剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、栓剂和散剂等专 利；③复方组合上，有同四环素、多西环素、氟苯尼考、乳酸链球菌 肽（Nisin）、抗菌肽（Antibiotic peptide）、内切糖苷酶、乳白蛋白 （Lactalbumin）、多糖、肝素等组成的两联复方ZL，也有多种溶菌 酶组合成的复合溶菌酶、“溶葡萄球菌酶+杀菌剂+溶菌酶”的广谱 抗菌复合物和“狭叶紫锥花（Echinacea angustofolia）提取物+菠萝蛋 白酶（Bromelain）+溶菌酶” 组合成的免疫促进复合物等多联复方专 利；④用途上，已有抗病毒（SARS病毒、HIV、感冒病毒）、抗菌 （创面感染、伤口感染不愈溃烂、骨髓炎）、抗肿瘤、增强免疫力、 治疗支气管哮喘、眼病和皮肤病（痱子、间擦疹、瘙痒症等）等多项 ZL公开。
3 溶菌酶在疾病诊疗中的应用
3.1 治疗细菌、真菌等感染性疾病 溶菌酶具有广泛的抑菌谱，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌等 致病微生物均有不同程度的抑制作用，已应用于口腔、五官、上呼 吸道、皮肤、泌尿生殖系统感染性疾病的治疗。据文献[7]报道，溶菌
酶可有效地治疗龋齿、口腔溃疡、牙周炎、复发性口疮、白色念珠菌 感染口炎等疾病。陈楷正[8]和韩剑星等[9]分别研究了生物溶菌酶辅助 治疗婴幼儿和小儿鹅口疮的疗效，两项研究结果显示，制霉菌素、特 比萘芬分别与生物溶菌酶合用比单独使用治疗效果好，且起效快，病程缩短。张昱[10]观察了含服溶菌酶含片对小儿急性扁桃体炎治疗的
临床效果，研究结果显示常规青霉素治疗加含服溶菌酶含片比常规 青霉素治疗疗效显著提高，溶菌酶的辅助治疗可以降低因长期服用 青霉素而产生的耐药性。张琇等[11]报道，海洋微生物溶菌酶（Marine microorganism lysozyme，MMLS）对革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、 枯草芽孢杆菌、变形链球菌等）、革兰阴性菌（大肠埃希菌、铜绿假 单胞菌）及真菌（白色念珠菌）均有抑制作用，其广谱的抗菌作用解 决了现有抗菌药物抗菌谱窄的问题。 同传统抗菌药物比较，溶菌酶具有更广的抗菌谱和更高的敏感性， 尤其是对多重耐药菌株和真菌具有优势[12]。此外，溶菌酶还能降低头孢 菌素对某些致病菌致炎活性物质的释放，减轻内毒素血症[13,14]。
3.2 治疗病毒感染性疾病
溶菌酶是一种碱性蛋白质，在体内近于中性的pH环境下带有大量 正电荷，可与带负电荷的病毒蛋白直接作用，和DNA、RNA、脱辅基 蛋白形成复盐，使侵入体内的病毒失活。文献[15]报道，溶菌酶对腺病 毒、疱疹病毒、HIV、SARS冠状病毒、乙型肝炎病毒、伪狂犬病毒等 具有抑制作用，可用于多种病毒性疾患的治疗。李亚男等[16]研究显示， 更昔洛韦对单纯疱疹病毒的抑制作用优于同浓度的蛋清溶菌酶，但更昔 洛韦具有毒副作用，且暂未发现溶菌酶的任何不良反应，预示蛋清溶菌 酶在治疗和预防口腔黏膜单纯疱疹病毒感染方面的应用前景。 另外，据文献[17]报道，将溶菌酶与艾滋病病毒混合，37℃保温 1h，溶菌酶能破坏99%的艾滋病病毒；给患有带状疱疹、 单纯性疱 疹、 卡波西水痘样疹、寻常疣、水痘、口腔炎、多形性渗出性红斑的 患者口服溶菌酶，疗效显著。
3.3 治疗恶性肿瘤
溶菌酶可以激活宿主的免疫系统，增强肿瘤细胞的免疫原性，从 而具有抗肿瘤作用。王利娟等[18]发现，溶菌酶能有效地协同顺铂抑 制肝癌细胞SMMC-7721生长并促进其凋亡，抑制率为36%~82%，凋 亡率高达32.5%，但在同样浓度下对正常肝细胞几乎没有抑制作用， 其机制可能与溶菌酶协同顺铂降低PCNA和bcl-2的mRNA表达有关。 Guzel等[19]将不表达溶菌酶和表达溶菌酶的肿瘤细胞分别注入小鼠，结 果发现，前者小鼠肿瘤快速生长，10d左右死亡，而后者小鼠无肿瘤 生长。Wang等[20]研究了海洋低温溶菌酶在体内外的抗血管生成作用， 研究显示：在体内，400 μg/mL海洋低温溶菌酶可以明显阻止血管的 生成；在体外，海洋低温溶菌酶对人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和 小管形成具有抑制作用，且均呈剂量依赖性。同时揭示了海洋低温溶 菌酶可能作为一种新型血管生成抑制因子而发挥抗肿瘤作用。
此外，除抑制血管生成外，海洋低温溶菌酶还具有增强免疫力作 用，在体外和体内对肉瘤、肝癌等恶性肿瘤的生长具有抑制作用[21]。
3.4 治疗糖尿病肾病及其他疾病
糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，而晚期糖基化终产物 （AGEs）是糖尿病患者肾脏功能受损的关键致病因子，在与年龄相 关的疾病如动脉硬化，心、脑、眼等相关疾病的发生和发展中也起 着相当重要的作用。传统的药物虽然能阻断AGEs的产生，但是不能 增加AGEs的消除，而且化学药物的毒副作用可加重糖尿病肾病的发 展。溶菌酶对AGEs具有高亲和力，有助于清除AGEs，可以减少AGEs 对肾脏的损害。Cocchiett等[22]研究显示，大鼠口服壳聚糖-海藻酸钠溶 菌酶微囊可以显著减少AGEs在肾脏中的沉积，并同时阻止微量白蛋 白尿的出现，显著延缓和减轻大鼠糖尿病性肾病的发生和发展。该研 究显示将溶菌酶用于治疗糖尿病肾病具有重要的医学意义。
此外，溶菌酶具有激活血小板的功能，可以改善局部组织血液循 环障碍，促进机体损伤组织的修复。溶菌酶亦能够减少外来抗原的刺 激，调整免疫激活程度，如降低急性炎性反应，减少细胞免疫和体液 免疫，达到抗炎作用[23]。
4 溶菌酶在疾病诊断中的应用
人体溶菌酶的浓度还可作为多种疾病的诊断指标。田英等[24]探讨 了大肠癌患者血清溶菌酶水平与大肠癌的发生、发展及浸润转移的关 系，研究发现血清溶菌酶水平升高可能是加速大肠癌组织浸润转移的 重要因素，血清溶菌酶检测应用于临床对大肠癌的诊断和预后评估具 有不可忽视的潜在价值。Qvarnstrom等[25]考察了唾液溶菌酶水平与高 血压发生的关系，结果显示检测唾液溶菌酶水平有助于诊断心血管疾 病早期阶段高血压的发生。Janket等[26]研究了唾液溶菌酶和流行冠心 病发生的关系，结果显示，口腔感染或糖代谢障碍造成的唾液溶菌酶 水平升高增加了患冠心病的几率。Abdul-Salam等[27]通过采用免疫分析 测定197例不同程度冠心病患者和20例颈动脉粥样硬化患者的动脉血
浆溶菌酶水平，结果表明，动脉血浆中溶菌酶水平的升高，可以作为 动脉粥样硬化心血管疾病诊断和治疗的指标。
5 展 望
溶菌酶具有的抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫力等作用在疾病诊疗中的广泛应用说明了其具有重要的医学应用价值。虽然，目 前溶菌酶仅在十余个国家和地区上市，而且剂型较少。但是，在目前 缺乏有效抗病毒抗真菌药物和全球病毒及耐药菌感染性疾病不断爆发 的现实情况下，相对于传统抗菌药物，溶菌酶在抗病毒、抗真菌、抗 耐药菌上所表现的优势，将会越来越受到重视，成为新的研究热点。随着研究的不断深入，也将会有更多的研究成果被应用到医学领域。
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