斑马鱼早期临床前筛选揭示:候选抗炎治疗剂TnP的安全性
斑马鱼毒理学临床前筛选除了具有形态学特征的优点外，与其他替代性试验相比，还具有保守生理和代谢功能。MS研究的挑战之一是了解髓鞘再生过程的缺点以及制定恢复髓鞘再生的策略。我们的研究小组开展了一项大型研究，证明TnP对于开发有效的药物控制MS神经炎症和预防脱髓鞘具有重要的特性。我们发现皮下TnP治疗（预防性、治疗性或连续治疗）成功地改善了MOG诱导的EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）临床症状的严重程度，这是一种具有良好特征的MS小鼠模型，延迟了最大症状的出现（4天），与溶媒对照EAE小鼠相比，将症状的严重程度降低了40%。TnP通过部分依赖于IL-10的机制在多个阶段有利地干扰免疫回路：1） 抑制树突状细胞（DC）的激活状态，并在EAE诱导阶段提供浆细胞样DC和调节细胞的出现；2） 通过抑制MMP-9活性和CD18表达阻断白细胞向中枢神经系统（CNS）的转运和浸润；3） 阻断中枢神经系统中致病性Th1或Th17淋巴细胞的活化和持久性。4） 防止巨噬细胞在中枢神经系统的浸润；5）有利于调节性T细胞的局部增加；在药物研发中，在动物试验中，百分之九十八的化合物最终在临床试验之前被废弃。在大多数情况下，这是因为该化合物在体内没有表现出足够的治疗活性（功效），或者在临床开发过程中产生了不良影响，因此被认为是不安全的。虽然已经证明了TnP对复杂免疫回路的有效性，但在准确的临床前毒理学研究中评价TnP的安全性是当务之急。非哺乳动物脊椎动物斑马鱼模型具有减少时间和成本的潜力，适用于早期临床前药物发现的高通量药物筛选或评估候选治疗药物并满足制药行业的特定法规要求。斑马鱼毒理学临床前筛选除了具有形态学特征的优势外，还具有生理和代谢保守的优势。使用完整的动物作为筛选重点的优势在发现神经内科药物时尤为明显，其中细胞间相互作用和内分泌信号传导的复杂性极具挑战性。尽管存在有关TnP的生化和治疗特性的许多发现，但我们尚未进行体内模型毒性评估的研究。因此本研究的目的是利用斑马鱼作为毒理学临床前研究的模式生物，评价前药TnP的安全性和生物分布，揭示其毒性机制，降低临床前和临床后期失败的风险。
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