概述疫苗佐剂的临床前和临床研究要点
人用疫苗佐剂的研究,其最终目的是与疫苗一起应用于人体,进行传染病的预防。而疫苗佐剂临床观察的评价结果决定着该佐剂能否应用于临床。疫苗佐剂在临床前和临床研究中,主要应考虑以下几个方面 [4] 。
1.佐剂对疫苗免疫原性的影响
首先,必须证明佐剂确实能够有效诱发机体产生长期、高效的特异性免疫反应,提高机体保护能力,这是佐剂应用的基础。如果研究结果显示加入佐剂对免疫原性的增强效果甚微,则不应加入,以避免佐剂带来的其他副反应。免疫效果应包括体液免疫和细胞免疫两个方面。体液免疫除检测功能性抗体(中和、调理吞噬或杀菌抗体)外,还应检测免疫球蛋白的亚类。细胞免疫应检测抗原特异性T细胞反应,包括Th1、Th2和T细胞调节因子和（或）有关的细胞因子等。
2.佐剂的毒理学及药理学
佐剂的毒理学方面,主要考虑接种部位的病理反应、机体产生的抗体反应、抗体持续时间等。目前我国批准用于疫苗的佐剂为氢氧化铝,而铝佐剂通常使疫苗产生抗体的时间滞后,且增加注射局部的副反应发生率。如疫苗的抗原量能满足免疫的需要,则建议不加佐剂。佐剂的药理学试验主要应考虑发生作用的原理、作用结果与剂量的关系、免疫程序和接种途径与效果的关系等。
3.佐剂与疫苗中各成分的相互作用
佐剂作为疫苗成分中的一部分,应该与其他成分相容,如佐剂与防腐剂、佐剂与非活性成分等。并应考虑佐剂对不同成分吸附作用的影响,吸附后是否有解离及解离程度、各组分的添加顺序对吸附产生的影响等。
4.佐剂单独给药时人体内的代谢
新疫苗佐剂,包括已上市的佐剂,改变用量或给药途径,需要充分的临床前安全性数据的支持。同时考虑佐剂可能会在体内蓄积,还应进行佐剂单独给药时的人体药代动力学研究。人体药代动力学研究的设计应依据临床前研究资料,根据佐剂的性质和特点进行,以获得科学的、令人信服的结果。
5.佐剂的剂量
佐剂的使用剂量以及佐剂与抗原的比例,关系到是否能够诱导出所需的免疫应答反应和尽量减少不良反应。对于新佐剂和已上市的抗原结合物的剂量范围,应参照已上市同类产品的用量。对于新佐剂和新抗原的结合物,既要研究佐剂的用量,也要注意选择佐剂与新抗原的最佳比例。应尽可能在疫苗的目标人群中进行研究,并设计多个剂量组。
6.免疫增强效果
临床观察应遵循GCP原则,设计时不仅应随机、双盲、设置对照,而且还应结合抗原和佐剂的特性。应在目标人群中进行观察,如果年龄组的跨度较大,在设计中应事先进行分层或进行一个以上的临床观察。对于大多数临床观察,尤其是如果已获得上市许可的疫苗抗原量发生了变化,则需要重点评价与保护有关的有效性免疫指标。如果没有,就要对其免疫保护效果进行评价。对于新佐剂新抗原疫苗,还要采用预防同样疾病的上市疫苗作为对照。如果没有,也可采用目标人群可用的、其他不相关的疫苗作为安慰剂对照。必要时,还应设立多组对照。样本量应满足统计学要求。对非劣效试验,必须事先设定非劣效的界值,并提供设定的依据。在设计临床观察使用的分析方法和样本量大小时,还应适当考虑多因素影响的问题。
7.局部和全身反应
研究表明,绝对安全的佐剂是不存在的。人们只能根据佐剂的作用机制进行调整,尽可能做到免疫刺激作用最大化,而毒副作用最低化。临床观察设计时,要充分考虑佐剂、佐剂与疫苗使用引起的不良反应的收集。如果是新佐剂与已上市抗原的临床研究,应有与已上市疫苗(佐剂和抗原)不良反应的比较、分析。如果是新佐剂与新抗原,则应按照国家有关要求,系统而详细地收集不良反应,包括局部和全身反应、有关系统的实验室检测指标和仪器检查结果等。
