银屑病与胰岛素抵抗关系研究进展
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，常合并有肥 胖、糖尿病等代谢异常［1］。近年来，越来越多的证 据表明银屑病与代谢综合征( metabolic syndrome， MS) 之间有显著关联。Itani S 等［2］调查发现银屑病 患者患 MS 的可能性是正常人的两倍。胰岛素抵抗 是导致 MS 的中心环节，当机体出现胰岛素抵抗时， 葡萄糖的摄取利用效率下降，机体代偿性分泌过多 胰岛素产生高胰岛素血症，造成糖脂代谢紊乱及血 管内皮细胞损伤，从而诱发高血压、糖尿病、心脑血 管疾病等多种代谢疾病的发生［3］。本文就银屑病 与胰岛素抵抗关系的研究进展做一综述。
1 流行病学的调查显示胰岛素抵抗与银屑病相关联
早在 1967 年，在 Kim［4］的研究中，发现 29%的 银屑病患者血糖水平异常。Neimann 等［5］证实严重 的银屑病伴发糖尿病发生率为 7. 1%，而在轻度银 屑病患者中为 4. 4%，对照组为 3. 3%。Pereira［6］发现健康对照组空腹血糖受损、糖耐量减低发生率和 糖尿病发病率分别为 6. 5%、 3. 3%和 15. 2%，而银屑 病患者分别为5. 2%、 9. 1%和 32. 5%，与对照组相比， 银屑病患者发生糖代谢异常的危险性是对照组的 2. 63 倍。有学者［4］观察到银屑病和胰岛素敏感性之 间存在相关性。Boehncke 等［7］发现银屑病面积和 严重程度指数得分与胰岛素分泌、血清抵抗素( 已 知的具有胰岛素抵抗作用的激素) 及指示胰岛素抵 抗的测量指标( homeostasis model assessmentIＲ， HOMAIＲ) 水平显著相关。Mette Gyldenlve［8］证明 葡萄糖耐量正常的中重度银屑病患者有明显的胰岛 素敏感性降低。中国一项对 180 名银屑病患者和 200 名正常人的病例对照研究也进一步证实，银屑 病患者胰岛素抵抗指数高于正常对照组［9］。 在银屑病与胰岛素抵抗( insulin resistance， IＲ) 的关系中，年龄、性别也是重要影响因素。已经证明 银屑病伴有 MS( 平均年龄 53. 3 岁) 患者年龄较无MS 患者( 平均年龄39. 5 岁) 的年龄大［10］。因此，对 年龄在 30 ～ 49 岁的银屑病患者一项研究［11］中发 现，银屑病患者 MS 的患病率、平均 HOMAIＲ 与正 常人没有差异， HOMAIＲ 与银屑病的严重程度也没 有相关性。Cohen 等［12］对340 例银屑病患者评估与 糖尿病的相关性研究中，也证实在年龄 50 岁以上患 者和男性患者中银屑病与 MS 更具相关性。患者的 年龄是影响结果的重要因素，这对更年期的女性意 义重大。更年期胰岛素样生长因子( IGF-1) 水平是 降低的。IGF-1 可以增加葡萄糖和氨基酸的摄取， 刺激肝脏中的糖原合成。因此，绝经期的 IGF-1 减 少可能对胰岛素抵抗的产生和糖尿病的发展产生 影响［4］。
2 分子生物学研究揭示 IＲ 与银屑病有关
胰岛素与胰岛素受体结合，导致受体自身磷酸 化和胰岛素受体底物( IＲS 1-6) 的募集，激活了丝裂 原活化蛋白激酶( MAPK) 和磷酸酰肌醇 3-激酶 ( PI3-K) 通路。通路可以调节葡萄糖、脂质和蛋白 质代谢，并通过控制细胞增殖、分化和凋亡影响有丝 分裂。胰岛素抵抗是一种平衡由胰岛素依赖性的 PI3-K/ Akt 通路转向了 MAPK 通路的病理生理 状态。 在银屑病中，促炎症细胞因子活化应激激酶，如 cJun N-末端激酶( JNK) 或 p38MAPK，反过来负调 节 IＲS-1，从而阻断 PI3-K /Akt 信号传导。Akt 的磷 酸化，是胰岛素通路的关键。Kathrin SCHLTEＲ 在 健康人的皮肤检测到了内皮细胞 Akt 的磷酸化，银 屑病非皮损皮肤仅可检测到 Akt 的弱磷酸化，而银 屑病皮损中几乎没有发现任何内皮细胞 Akt 磷酸 化，证实了银屑病真皮内皮细胞中有胰岛素抵抗的 迹象［14］。此外， Schlüter K 发现，银屑病相关的促炎 症因子( IL-1β， IL-17A， IL-22， IL-23 和 TNF-α 组成 的的混合物) 在体外可使微血管内皮细胞胰岛素依 赖性 Akt 磷酸化显著减少，诱发胰岛素抵抗。暗示 银屑病斑块内的内皮细胞通过促炎细胞因子产生胰 岛素抵抗。
3 IＲ 与银屑病在病理生理学密切相连
脂肪组织( adipose tissue，AT) 现在被公认为先 天免疫系统的一部分。脂肪细胞因子，如网膜素、瘦 素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α( tumor necrosis factorα， TNF-α) 等，是 AT 分泌的活性因子，可以通过调 节胰岛素信号传导和参与葡萄糖、脂质代谢调节和 影响胰岛素敏感性。 研究发现，炎症性脂肪因子( 瘦素、抵抗素和 IL-6) 的水平和胰岛素抵抗指数在银屑病患者中更 高，且与银屑病的严重性正相关。而抗炎脂肪因子、 脂联素和胰岛素敏感性指数在银屑病中显著低于对照组，与疾病严重程度呈负相关［15］。Coban 等［16］对 35 例银屑病患者进行了 12 周的随访。在开始随访 时，银屑病患者具有显著低于对照组水平的脂联素 和内脂素，高于对照组的丝氨酸蛋白酶抑制剂 ( Vaspin) 和抵抗素水平。在接受全身性甲氨蝶呤治 疗后平均 PASI 评分显著降低，患者超敏 C-反应蛋 白、瘦素、网膜素和趋化素的水平显著减少。相比之 下，脂联素、瘦蛋白、 Vaspin 和抵抗素水平在治疗前 后没有显著变化( P＞ 0. 05) 。 TNF-α 能够通过作用于脂肪细胞和肌肉细胞诱 导胰岛素信号传导缺陷，抑制胰岛素受体的酪氨酸 激酶活性损害胰岛素信号和抑制脂联素的分泌［15］。 银屑病的发病机制与 TNF-α 的表达增加相关，抗 TNF-α 治疗在银屑病的治疗中是有效的。Bulur［17］ 对比了 40 例中度至重度慢性斑块型银屑病和 37 例 健康受试者，结果发现银屑病患者的血清鸢尾素水 平显著降低，并且与血清脂质水平和病情相关。说 明鸢尾素是与代谢失调相关的银屑病发病机理的一 部分。wnt5a( wnt 家族成员 5a) 是从脂肪组织巨噬 细胞释放的炎症效应分子，在 IＲ 发展中具有重要作 用。在银屑病皮损中其表达水平上调。偏瘦的银屑 病患者与偏瘦的健康者比较，肥胖的银屑病患者与 肥胖健康者比较， Wnt5a 均显著增加，提示在银屑病 中， wnt5a 的增加可能有助于代谢合并症的发展［18］。
4 IＲ 与银屑病可能存在共同的易感基因
银屑病与胰岛素抵抗可能存在共同的易感基 因，并通过易感基因相关联。有研究表明银屑病的 易感基因 CDKAL1 与 2 型糖尿病相关［19］。Wolf 等［19， 21］发现 CDKALl 不仅与银屑病有较强的相关 性，而且还是 Crohn 病及 2 型糖尿病发病的重要基 因。此外， 1 型糖尿病的易感基因—功能蛋白酪氨 酸磷酸酶非受体 22 与银屑病是否存在关联还存在 争议［9，20，22］。
5 IＲ 与银屑病在临床治疗的共通点
目前，为治疗糖尿病开发的药物已研究用于银 屑病治疗的临床试验，如噻唑烷二酮类已证明可以 治疗银屑病。噻唑烷二酮是一种胰岛素致敏化药物 可以活化过氧化物酶体增殖物激活受体( 一种在人 角质形成细胞上表达的类固醇/甲状腺配体激活的 核受体) 。在培养基上，该受体的配体可抑制银屑 病患者角质形成细胞的增殖和更新。代表药物吡格 列酮和罗格列酮已被证明可有效治疗银屑病［4］。 一项对台湾地区 1997－2011 年国家健康保险 研究数据库的 1 659 727 例糖尿病患者的队列研究 发现，长期服用二甲双胍( 调整的 OＲ 0. 94， 95%CI 0. 88～0. 99) 和噻唑烷二酮类( 调整的OＲ 0. 89， 95% CI 0. 81～0. 98) 的糖尿病者患银屑病风险降低［23］。Brauchli 等［24］对一项评估口服糖尿病药物与发生银 屑病风险的联系的病例对照研究中，对 1994－2005 年英国 36 702 名的银屑病患者调查发现，长期服用 二甲双胍患银屑病的风险是未服用二甲双胍者的 0. 77 倍，长期使用二甲双胍患银屑病的风险降低。 总之，银屑病与 IＲ 似乎密切相关。银屑病患者 具有发展 IＲ 的高风险， IＲ 本身能够影响角质形成 细胞的内稳态和银屑病发病机制。但关于这一领域 的研究目前还不够充分，是银屑病诱发胰岛素抵抗 的发生，还是胰岛素抵抗诱导了银屑病的发生，还需 要进一步深入的研究。对二者关系深入的探讨也将 为银屑病的治疗提供新的思路。
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