概述皮肤干细胞的细胞外分化调控
除细胞内源性调节外，皮肤干细胞增殖和分化还受其周围组织及细胞外基质等外源性因素影响。主要包括整合素及细胞外基质、细胞分泌因子调控。
整合素及细胞外基质 整合素家族是介导干细胞与细胞外基质黏附的最主要的分子，它与其配体相互作用为干细胞的分化、增殖提供了适当的微环境，并控制干细胞的增殖和分化。当干细胞微环境发生改变时，胞外某些信息可通过整合传递给干细胞，以触发跨膜信号转导，调控细胞的基因表达。这一过程可改变干细胞的分裂方式，而且可激发干细胞的多潜能性，使干细胞产生一种或多种定向祖细胞，以适应组织修复的需要。因此，整合素也可认为是创伤愈合过程中的应急受体。基因敲除研究表明，整合素异常表达时影响表皮和毛囊发育，并引起表皮水疱。β1一整合素正常表达时，可介导干细胞与细胞外基质黏附，抑制干细胞分化。当β1一整合素丧失其功能时，表皮干细胞脱离微环境的制约，分化成角质细胞。皮肤表皮干细胞脱离干细胞群落分化阶段的一个标志是：表面整合素水平下降，细胞失去对基底膜的黏附。所以整合素的表达及干细胞的黏附性是维持干细胞群落所必需的条件，二者的缺失将导致干细胞停止自我更新而进入终末分化。此外，细胞外基质可通过调节β1一整合素的表达、基底膜成分的变化和微环境中分泌因子的水平来控制皮肤干细胞的增殖和分化。
细胞分泌因子的调控 干细胞的细胞膜表面存在多种细胞因子受体，当细胞因子与其受体结合后，使受体结构发生改变，引起一系列变化，从而调控皮肤干细胞的增殖和分化。角质细胞生长因子，表皮生长因子，转化生长因子和抑制性信号物质(如肾上腺素)等都参与皮肤增殖调控。例如，角质细胞生长因子与其受体结合后可促进其受体的二聚体化以及自身的磷酸化，然后通过酪氨酸激酶受体G阴结合蛋白MAPKKK/MAPKK/MAPK信号级联传导系统调节早期的基因表达，促进表皮细胞分裂增殖。角质细胞生长因子是成纤维细胞分泌的，因而成纤维细胞对皮肤干细胞的增殖分化提供了重要的微环境。
细胞间的调控质细胞是皮肤干细胞的微环境的重要组成部分，它可以产生多种调节因子，同时也具有多种细胞因子的受体，能在局部结合和聚集外来的细胞因子，形成不同细胞因子的不同浓度的分布区域，即“壁龛”结构，其中的调节因子的分布和浓度是变化的，所以该结构不是固定的，而是动态变化的。基质细胞还通过细胞间直接接触产生对皮肤干细胞增殖分化进行调控的信号。例如，穿膜蛋白Notch与其配体Delta或Jagged结合，促进其不断增殖；当Dotch活性被抑制时，皮肤干细胞进入分化，发育成功能细胞阴。Dotch是一种细胞间发生作用的保守的调控细胞分化的膜蛋白受体j高表达Dotch及配体Dehal可认为是干细胞表面分子特征。所以，皮肤干细胞是在细胞一细胞、细胞一间质水平上依赖周围微环境进行发育的。
