华东师范大学博导连发两篇Molecular Cell文章
来自华东师范大学生命医学研究所，上海市调控生物学重点实验室等处的研究人员发表了题为“A Methylation-Phosphorylation Switch Determines Sox2 Stability and Function in ESC Maintenance or Differentiation”的文章，针对胚胎干细胞中的Sox2蛋白，进行了深入的研究，发现了Sox2 甲基化-磷酸化开关在决定胚胎干细胞命运过程中的重要作用，这对于进一步了解Sox2这一干性关键因子具有重要意义。
文章的通讯作者是华东师范大学博导翁杰敏教授，翁教授曾任美国贝勒医学院细胞及分子生物学系副教授，2007年全职回国后，任华东师范大学生命医学系常务系主任。翁杰敏教授的主要研究方向包括表观遗传学、核激素受体的基因表达调控机制以及人工诱导干细胞等领域。
Sox2是一种多能胚胎干细胞和成体神经干细胞的主控因子。我们对它的印象主要就是它与Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及 Nanog一起可重编程体细胞为诱导多能干细胞（iPSCs）。Sox2还在食道、气管支气管和细支气管上皮中发挥至关重要的作用。
无疑这一因子是维持胚胎干细胞多能性的一个关键因素，但是迄今为止科学家们并不是十分了解Sox2翻译后修饰调控的情况。为此，在这篇文章中，研究人员围绕胚胎干细胞中Sox2蛋白的表达展开了研究，发现这一蛋白的精确表达水平受到甲基化开关和磷酸化开关的平衡调控。
甲基化是一种重要的组蛋白共价修饰，其通过赋予染色质结构及功能特征，从表观遗传上限定了细胞中的基因表达模式。磷酸化开关也是关键翻译后修饰之一，这两者参与了机体里许多生物学进程。
研究表明，Set7能给Sox2进行单甲基化（monomethylates），作用位置是在K119，这种修饰抑制了Sox2 转录活性，并导致 Sox2 泛素化降解。研究人员发现E3连接酶WWP2能特异性的与K119甲基化的Sox2相互作用，前者的HECT结构域能促进Sox2泛素化。
而AKT1则能在T118位置令Sox2磷酸化，从而通过拮抗 K119me稳定Sox2，反之亦然。
研究人员在小鼠胚胎干细胞实验中发现，AKT1活性要比Set7对Sox2的活性强，从而维持Sox2稳定，维持胚胎干细胞活性。在早期胚胎发育过程中，增加Set7表达量会导致Sox2减少，细胞适度分化。
总而言之，这项研究指出了Sox2 甲基化-磷酸化开关在决定胚胎干细胞命运过程中的重要作用，这对于进一步了解Sox2这一干性关键因子具有重要意义。
此外，今年翁杰敏教授研究组还与中科院研究人员合作，报道了5-羟甲基化胞嘧啶（5hmC）被UHRF2-SRA结构域特异识别的分子机制，首次证实了UHRF2蛋白作为5hmC特异识别蛋白的存在（5hmC specific reader）。
研究团队通过解析UHRF2-SRA与含有5hmC、5mC和C的多种DNA复合物的晶体结构分析不同修饰的胞嘧啶在SRA结合口袋中的差异，并揭示了5hmC的羟基与Thr508形成的一个多余氢键，是UHRF2-SRA对5hmC具有更强亲和力的原因。
研究人员比较UHRF2-SRA-5hmC与UHRF1-SRA-5mC的结构后发现两个氨基酸的差异是UHRF2-SRA特异识别5hmC的结构基础。相对于UHRF1-SRA特异识别半甲基化的DNA（hemi-modified），UHRF2-SRA更偏好结合双边修饰的DNA（fully -modified），研究团队进一步通过一种双边碱基都翻转出来的复合物结构阐明了UHRF2 的NKR loop区域对其双边修饰选择性的影响。这些结果对于更加深入地理解5hmC的功能起着重要的推动作用。
