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胚胎干细胞的分子细胞学特征

2022.9.02

胚胎干细胞多能性的维持依赖于Sox2、Oct4、Nanog等因子构成的转录网络,确保与细胞自我更新能力有关的基因能够持续高水平表达,并抑制与分化、自噬相关的基因转录。在胚胎干细胞的分化过程中,细胞的基因表达情况会发生很大变化,尤其是与胚胎干细胞自我更新能力维持有关的基因。

胚胎干细胞的自我更新和分化与表观遗传学途径有密不可分的联系。首先是组蛋白的化学修饰:在胚胎干细胞中,与自我更新相关的基因所在区域组蛋白H3K27高度乙酰化,这些区域中既有组蛋白乙酰基转移酶,也有去乙酰化酶。这两种作用效果完全相反的酶使H3K27的乙酰化水平维持动态平衡,便于基因能在外界信号发生改变时迅速关闭。另外,PRC1与PRC2两种重要的蛋白质会使H3K27、H3K4发生甲基化而沉默与分化相关的基因,使其不表达。胚胎干细胞多能性的维持与RNA干扰也有紧密联系。比如,PRC1与PRC2还会沉默编码与分化相关的miRNA,使胚胎干细胞维持多能性;而let-7(一种miRNA)的表达则会使胚胎干细胞开始分化。受精卵发育早期,基因组所有的DNA甲基化都会由甲基转移酶Dmnt1消除;而与胚胎干细胞自我更新有关的基因区域会在分化过程中再次甲基化,这些基因的表达也随之停止。

胚胎干细胞多能性的维持还需要依靠胞外微环境提供适宜的信号,否则,胚胎干细胞很容易分化为其他类型的细胞。过去,胚胎干细胞的培养需要在有一层喂养层细胞的培养基上进行。喂养层细胞一般是经丝裂霉素等有丝分裂阻断剂处理过的胚胎成纤维细胞,这些细胞能分泌特定的信号分子模拟早期胚胎发育的微环境,使胚胎干细胞维持不分化的状态。目前,在培养基内加入白血病抑制因子(LIF)等细胞信号分子就能够在无喂养层的培养基上培养胚胎干细胞。



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