IgG4重链改造ZL技术要点简述（一）
起初认为IgG4不结合FcR，不引起ADCC，CDC效应。后续的研究发现，虽然结合力低于IgG1，但是IgG4依然可以结合FcγRI，FcγRIIB, FcγRIIC, FcγRIIIA。
IgG亚型和FcγR亲和力（文献1）
TGN1412 (anti-CD28superagonist IgG4) Phase 1临床，因为交联FcγRIIB，遇到细胞因子风暴。
IgG1和IgG4的药物上的差异，是重链γ1和γ4。这些差异主要集中在铰链区和CH2，在生产过程中也会影响下游工艺。在低pH条件下，IgG4的稳定性不如IgG1。
γ4第228位丝氨酸是IgG4s稳定的关键氨基酸，且没有ZL保护，被大量使用。
15种已批准IgG4抗体中，12种在其恒定重链中被修改，而在50种已批准的IgG1基疗法中只有14种含有恒定的重链修饰。此外，目前处于PhaseIII的大多数IgG4抗体都具有恒定的重链修饰。
下表为IgG4抗体及其Fc段修饰情况
IgG4抗体重链改造
1. 降低Fc效应功能的突变
1989年哥伦比亚大学提出了第一个ZL申请(WO8907142)。其想法是交换不同IgG亚类的结构域，以获得具有所需特性的抗体。尽管在1996年获得了一项欧洲ZL，但Celltech提出了反对意见，该ZL最终在2006年被撤销。
1993年Arch Development提出另一份申请(WO9428027)，声称其IgG4(以L235E突变)处于沉默状态。这份申请是突变的抗CD3抗体，而不是任何有这种突变的抗体。
1994年Celltech提出了一项申请(WO9526403)，对减少补体激活提出了广泛申请，但没有获得ZL。
2000年，Genentech提交了一份申请(WO200042072)，其中包含了数百个单一的变体，后来获得了数十项ZL。这些ZL与FcγR结合增强有关，但它们也包含减少与所有FcγR结合的突变的例子（例如D265A，US 7332581），这些ZL将于2020年到期。
2003年，Xencor在WO2004029207中提出了几项申请，其中包括数百个调节与FCγR亲和力的Fc变异体，获得了美国ZL，例如L328替代减少ADCC，或A330R突变减少与FCγRIIIA的结合。有人反对，包括涵盖F243L突变的EP2364996B1ZL。
Alexion开发了一种废除效应功能的技术，将IgG2(T260)与IgG4 Fc末端连接，产生了一个与C1q和FcγR结合非常弱的分子。C5抗体（依库珠单抗eculizumab(Soliris)和依库丽单抗raulizumab(ULTOMIRIS)）使用了此技术。
Centocor 申请了WO2011066501。Janssen(前Centocor)最终从WO2011066501ZL家族获得了一个变异IgG4(S228P、F234A、L235A、G237A和P238S)的ZL(US 10053513B2)。
2011年，默克申请WO2011149999描述了由F243A/V264A突变组合组成的唾液化Fc多肽。这些突变导致Fcγ受体与IgG4结合减少。
