新型口服抗凝药对临床实验室凝血检验的挑战
近几年，数种新型口服抗凝药的临床应用对临床实验室的凝血检验提出了新挑战。传统抗凝药（如华法林、肝素等）的时代即将过去，此类抗凝药的主要作用是维生素K拮抗剂，能抑制因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，其缺点是需一周左右才能达到抗凝治疗目标水平（如华法林），或因其本身是小分子必须由静脉或皮下注射而不便使用（如肝素）等。
新一代口服抗凝药有因子Ⅹ a 抑制剂（DFⅩaI，如利伐沙班、阿哌沙班等）和直接凝血酶抑制剂（DTI，如达比加群等），据报道这些抗凝药已能用于临床血栓栓塞性疾病的预防，如心房颤动、髋关节或膝关节置换术，还能用于治疗肺栓塞和深静脉血栓【1】。这类小分子药物的作用机制是可逆性阻断凝血酶或因子Ⅹa的酶活性部位。因凝血酶能使纤维蛋白原转为纤维蛋白，因子Ⅹa能使凝血酶原转为凝血酶，只要抑制其中任何一种凝血因子就能使纤维蛋白凝块形成速率减低。和华法林、肝素作用机制不同，DFⅩaI 和DTI 药物的活性与凝血因子合成减少或抗凝血酶效果加强无关，是一种内源性凝血酶或因子Ⅹa抑制剂。各类型抗凝药的特点比较见表1。
大型随机化双盲对照临床试验已证实，DFⅩaI和DTI药物在临床上是安全有效的，如RE-LY研究显示，预防血栓的达比加群剂量是每日两次，每次110～150mg，而RE-COVER研究提示，治疗静脉血栓的达比加群剂量是每日两次，每次150mg。据预测市场上会有越来越多的此类药物被批准和应用，此类药物共同优点是起效快、无需限制饮食、很少药物-药物间干扰反应和可预期药代动力学，因此，建议采用固定剂量处方，无需由实验室监测来调整用药剂量，以及无需建立目标治疗范围【2】。
但是，任何一种药物都不是完美的，目前DFⅩaI和DTI药物尚有如下缺点：严重或部分肾功能不全者不能完全排泄此类药物；缺乏快速逆转制剂或解毒剂；会出现致死性出血【3】；尚无测量此类药物浓度或体外抗凝剂活性的经FDA批准的凝血检验项目。另外，目前已开展的大型临床试验中未监测药物浓度，因此，出血或血栓风险的阈值仍未知。
常规凝血试验的价值
通常，应用DFⅩaI和DTI药物会干扰常规凝血试验的结果，包括基于凝固法和发色底物法原理的项目。在近年欧洲室间质评活动中，Helin【4】在对含达比加群（Dabigatran）或利伐沙班（Rivaroxaban）药物的血浆标本检测时发现，PT-INR不如APTT敏感，药物浓度越高试剂依赖性变化越明显。基于Owren法的PT凝血酶原酶试剂对达比加群药特别不敏感，几乎所有药物浓度的PT-INR检测结果均在参考区间内，而Quick法的PT试剂对低浓度达比加群药敏感，可达参考区间3倍左右。提示，达比加群用药过量的可能指标是Owren法PT-INR达1.5，Quick法PT-INR达2.0以上。
Helin研究还表明，所有APTT试剂对达比加群药都很敏感，低药物浓度（120μg/L）其APTT也延长，但变异系数较大（见表2）。对含60μg/L、146μg/L和305μg/L的利伐沙班药APTT试验也较敏感。因此，作者推荐APTT作为达比加群、利伐沙班药的监测试验，当DFⅩaI和DTI 药物浓度很高时，APTT结果不能排除出血风险，因为药物浓度和APTT结果无线性关系。
