复旦大学Nature Communications发表癌症研究新成果
来自复旦大学和同济大学的研究人员在新研究中证实，甲硫氨酸腺苷转移酶IIα （ Methionine adenosyltransferase IIα，MATIIα）乙酰化可以抑制肿瘤细胞生长，在人类肝癌中MATIIα K81乙酰化则减少。这一研究发现发表在4月30日的《自然通讯》（Nature communications）杂志上。
复旦大学的雷群英(Qun-Ying Lei)教授、Ying-Ying Xu以及同济大学上海第十人民医院的邹绍武（Shao-Wu Zou）主治医师是这篇论文的共同通讯作者。雷群英教授于2006年加入复旦大学，目前研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。发表SCI论文20余篇。
对快速增殖细胞来说叶酸（Folate）必不可少，其在单碳代谢(one -carbon metabolism)过程中起着至关重要的作用。叶酸的代谢衍生物四氨叶酸（FH4）是一碳单位的载体，参与了胸苷酸和嘌呤的从头合成、氨基酸相互转化等过程。通过与生成主要甲基供体S-腺苷基甲硫氨酸（S-adenosyl methionine， SAM）的蛋氨酸循环密切关联，叶酸代谢为DNA、组蛋白等大分子提供甲基参与其调控基因表达功能。
甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)是蛋氨酸循环中的一个关键酶，催化了SAM的生物合成。在哺乳动物中，两种不同的基因MAT1A和 MAT2A分别编码了两种同源催化亚基α1和α2。MAT1A主要表达于健康肝细胞中。它的编码产物α1亚基装配成两种MAT同工酶：MAT III（二聚物）和MAT I（四聚物）。相比之下，MAT2A和它的编码产物MAT IIα则广泛表达于所有肝外组织中，在正常情况下以相对低的水平表达，而在各种人类上皮肿瘤包括胃癌、结肠癌和肝癌中则过表达。
一些研究表明，提高MAT2A表达可促进癌细胞增殖，并有可能推动了肿瘤形成和进展。此外，也发现MAT2A表达于胚肝中，而健康成人肝脏则主要表达MAT1A。在肝脏发育过程中MAT表达逐渐从MAT2A切换为MAT1A，而在肝脏恶性转化过程中再度逆转为MAT2A。此外，抑制MAT2A可显著遏制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡。因此，转录从MAT1A切换至MAT2A被认为在促进癌细胞生存和增殖中发挥了重要作用。
MAT2A表达在转录和转录后水平上受到调控。研究确定Sp1、c-Myb、NF-κB和AP-1作为反式激活因子可在转录水平上调MAT2A。TNF-α可以通过NF -κB和AP-1来上调MAT2A。并且，有研究报告组蛋白乙酰化、启动子甲基化和mRNA稳定也调控了MAT2A的表达。尽管在转录和转录后水平上已对 MAT2A表达调控开展了大量研究，目前对于翻译后调控仍不是很清楚。
在这篇文章中研究人员证实，P300可以使得MAT IIα第81位赖氨酸残基乙酰化，通过促进MAT IIα泛素化及随后的蛋白酶体降级导致其失稳。与之相反，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）可通过阻止MAT IIα蛋白酶体降解来脱乙酰化及稳定MAT IIα。叶酸缺乏可以上调K81乙酰化，使MAT IIα失稳定来抑制细胞增殖，而在叶酸缺乏条件下K81单突变则可逆转这一细胞增殖抑制效应。并且，他们证实在人类肝癌中MAT IIα K81乙酰化减少。
新研究揭示出了乙酰化和泛素化调控MAT IIα的一个新机制，以及这种调控与癌症形成之间的直接功能联系。
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项目成果
