Ras2MAPK信号途径与肿瘤的关系
肿瘤发生与调控细胞增殖的信号发生异常有关.一些肿瘤病人生长因子或其受体的表达或功能出现异常，如卵巢癌病人血清中EGF和胰岛素样生长因子含量升高；EGF增高影响细胞间连接，促进细胞转移和浸润.临床资料表明，酪氨酸蛋白激酶受体过表达与肿瘤相关，ErbB22在乳癌病人中30%过表达；起源于上皮的肺癌，乳癌等EGFR过表达，并与高转移率，低生存率以及差的预后相关，通过降低EGFR表达可抑制EGFR过表达的卵巢癌细胞的增殖.肿瘤细胞ras基因突变率大约为25%，而胰腺癌和结肠癌分别达到85%和40%.ras癌基因主要以点突变和基因扩增方式存在，突变位点在第11,12,13,18,59,61密码子，是Ras蛋白和GAP的作用位点，由于突变，抑制了Ras内在的GTP酶活性，突变的Ras锁定在持续激活的Ras2GTP状态，引起细胞的恶性转化.raf癌基因与人类肿瘤关系密切，很少突变，但Raf持续活化，可导致细胞恶性转化；在小细胞肺癌病人的组织标本中，Raf在mRNA和蛋白水平均过表达，活性增高.在肿瘤治疗的研究中，可从以下几方面阻断Ras2MAPK信号转导途径：①酪氨酸蛋白激酶抑制剂，如Radici2col抑制V2Ha2ras转化的NIH3T3细胞的MAPK活性，使细胞表型逆转；新研究的酪氨酸蛋白激酶抑制剂能双重作用ErbB22和EGFR，广泛抑制ErbB22或（和）EGFR过表达的肿瘤生长.②抑制Ras法尼基化：法尼基转移酶抑制剂（FTIs）是分子水平抗癌药，抑制ras翻译后修饰，已有多种FTIs用于动物模型和临床前期实验，有明显的抗肿瘤作用，如SCH66336对表达高水平H2Ras2GTP和ras是否突变的肿瘤都有生长抑制作用，已进入临床试验.③反义核苷酸技术：C2H2ras反义RNA质粒降低人胃癌BGC2823细胞的H2ras表达并抑制细胞生长和部分恶性表型逆转；Raf21反义DNA抑制人白血病细胞的增殖.④其他：针对受体酪氨酸激酶与底物作用的SH2区或SH3区设计多肽，在体外实验抑制酶和底物结合.
