探究免疫细胞的家族成员-Th亚群（二）
04 Tr1
1997年，Groux等[7]发现了一类由IL-10诱导产生的新CD4+T亚群，该亚群能在体内抑制抗原特异性免疫反应并主动下调病理免疫应答，被称之为Tr1细胞。因Tr1细胞不表达Foxp3而区别于经典的Treg。
IL-27和IL-21协同作用，激活 STAT1, STAT3和c-MAF，共同促进Tr1细胞的分化。与Tr1细胞分化有关的转录因子还包括AHR、HIF1α、IRF1和BATF，但其特征性转录因子尚未明确。LAG-3, CD49b和CD226的共表达是现在鉴别这类细胞的表面marker。 Tr1细胞主要通过分泌IL-10发挥抑制功能，广泛参与到自身免疫病、移植物排异和肿瘤细胞免疫逃逸等T细胞应答介导的疾病中。Groux等[8]研究发现Tr1细胞能够抑制小鼠炎症性肠炎 (IBD) 疾病的进展。Cobbold等[9]发现在小鼠皮肤移植模型中，体外扩增的Tr1细胞可以防止皮肤移植排斥反应的发生，表明Tr1细胞在器官移植微环境中介导免疫耐受。与其他具有抑制作用的T细胞类似，Bergmann等[10]发现Tr1细胞在头颈部鳞状细胞癌患者外周血中被激活，可能作为免疫抑制的介质，从而促进肿瘤的进展。 05 Tfh
2000 年Schaerli等[11]初次在扁桃腺中发现了一类特殊的CD4+T细胞，其定位在淋巴滤泡中，具有辅助 B 细胞活化成熟的功能，被命名为 Tfh 细胞。Tfh可分泌多种细胞因子如IL-21, IL-6和IL-10等。
Tfh分化主要由IL-21介导，通过激活STAT3，作用于naïveT细胞，诱导其向Tfh分化。IL-6和IL-27对于IL-21依赖的Tfh的分化发挥重要的调节作用。BCL-6是Tfh细胞分化所必需的特异性转录因子。CD4和CXCR5的共表达是鉴别Tfh细胞的表面marker。
Tfh功能缺陷或者亢进都会导致机体免疫状态的紊乱。Tfh过表达会对B细胞产生过强的辅助信号，针对自身抗原反应的B细胞活化，分泌大量针对自身抗原的抗体，从而导致自身抗体介导的自身免疫性疾病。WU等[12]观察了40例SLA病人，发现SLA的发病机制可能与Tfh过表达，IL-21过量分泌，高滴度自身抗体等有关。在RA病人的血循环中，Tfh表达的免疫球蛋白超家族受体CD200大量地增加，提示了Tfh 与RA之间也有着重要的关系。 Tfh与恶性淋巴瘤尤其是外周T淋巴瘤 (PTCL) 和实体瘤的发生发展有着紧密的联系。Rodriguez 等[13]发现Tfh 的标记在原发性皮肤CD4+小/中型多形性T细胞淋巴瘤中表达，如 CXCL13, PD-1和 Bcl-6等，并且局部的环绕在皮肤B淋巴母细胞周围。 06 Th17
2005年，董晨教授团队[14]和Harrington等[15]同时发现的辅助性Th17细胞，是一种主要分泌细胞因子IL-17的新型Th细胞亚群。
TGF-β是人Th17细胞发育所必需的生长因子，然而当仅有TGF-β存在的情况下，naïve T细胞则会极化为Treg细胞。只有TGF-β与IL-6同时存在，IL-6激活STAT3，TGF-β诱导Th17细胞特异性转录因子RORγt表达，naïve T细胞才向Th17极化。CD4和CCR6的共表达是鉴别Th17细胞的表面marker。
Th17高表达的IL-17A，可诱导其他炎症细胞因子和趋化因子到达炎症部位，导致组织细胞浸润和组织破坏，进而促进多种疾病的发生。在对实验性变态反应性脑脊髓炎 (EAE) 动物模型的研究中发现，相比Th1细胞，Th17细胞具有更高的致病性。临床研究发现，RA患者、SLE患者和银屑病 (PS) 患者体内均表达高水平IL-17A，而且循环的Th17细胞频率也显著增高，提示IL-17A在多种自身免疫性疾病的发展中起重要作用。
虽然Th17细胞在肿瘤微环境中普遍存在，但它们在肿瘤免疫中的作用是有争议的。在小鼠肿瘤模型和人癌症患者中，都曾观察到IL-17或Th17细胞介导的促肿瘤作用，该作用与其诱导产生的细胞因子及其作用相关。Tartour等[16]发现，IL-17 能在体外诱导宫颈癌细胞分泌细胞因子IL-6和IL-8，并促进宫颈癌细胞的体外增殖。IL-17还可通过广泛诱导血管生成因子 (如VEGF, PGE2) 提高肿瘤血管生成的能力。然而，越来越多的证据表明IL-17或Th17细胞能够发挥抗肿瘤免疫作用。有研究表明Th17细胞具有直接清除肿瘤细胞的作用，且该作用依赖于IFN-γ。Martinorozco等[17]发现，Th17细胞能够通过促进肿瘤特异性CD8+ T细胞活化从而起到间接的抗肿瘤作用。Th17细胞与肿瘤的关系也相当复杂。
07 Th9
2008年，Veldhoen等[18]和Dardalhon等[19]先后发表了两篇独立鉴定出分泌IL-9的“Th9”细胞的文章，可能为已有的Th细胞亚群又添新成员。在小鼠中，Th9 细胞主要分泌 IL-9与IL-10。与小鼠不同的是，人类Th9细胞主要分泌IL-9，不分泌 IL-10。
Th9细胞可在TGF-β和IL-4存在的条件下由naive T细胞分化而来，也可由TGF-β作用于Th2细胞，由Th2转分化而来。Th9是一个独立的细胞亚群，还是Th2细胞亚群中的一个分支，有待进一步研究。研究发现Th9细胞分化过程受多种转录因子 (GATA3, STAT6和IRF4等) 的调控，但特征性转录因子尚不明确，也无特征性鉴定mark。
在哮喘病人、皮炎患者及SLE患者体内均发现了高表达的Th9细胞，表明Th9细胞不仅参与了过敏性疾病及自身免疫病的发生过程，且还可能是相关疾病临床监测的新靶标。
Th9细胞在肿瘤发生中的作用具有两面性，一方面Th9细胞可分泌IL-9, IL-21以激活 NK细胞、肥大细胞等免疫细胞活化或促进Th17细胞分化，导致肿瘤细胞凋亡；另一方面IL-9还能抑制肿瘤细胞的凋亡，促进其增殖，同时降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[20]。
08 Th22
Th22细胞是Duhen等[21]和Trifari等[22]在2009年分别报道的一类与皮肤功能相关的，新的Th细胞亚群。Th22主要分泌IL-22, IL-13等细胞因子，表达CCR6, CCR4和CCR10等趋化因子。
Th22细胞可由IL-23，IL-6和TNF-α共同诱导naïve T细胞分化而来，芳香烃受体(AHR) 是Th22细胞分化过程中的关键转录因子。
Th22细胞在多种炎症性疾病中发挥作用，其功能主要是通过IL-22实现的。IL-22能介导角质细胞增殖和上皮细胞再生，对皮肤表皮的重塑具有重要作用。PS患者血清中IL-22的水平显著高于正常人，且与疾病的严重程度呈正相关，提示角化过度，与IL-22的过表达有关。IL-22作为一种促炎因子，还参与了过敏性哮喘、RA和MS等的发病过程。然而有研究发现Th22细胞在IBD和EAE中起保护作用。此外，IL-22还是宿主抵抗病毒的重要因素，能够发挥抗HIV的作用。
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09 Th亚群分化用抗体及细胞因子 |
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10 Th亚群鉴定用抗体及辅助产品 |
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11 参考文献 |
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