基因治疗的基本类型介绍
根据对基因表达产生的影响，基因治疗可大致分为添加式、删除式和基因编辑三种类型。
添加式基因疗法
添加式基因疗法，即通过各种手段导入外源DNA或RNA，以提高某种蛋白质的表达水平，或表达细胞中原本不存在的、具有治疗效果的蛋白质。例如，在一种遗传性免疫缺陷症——腺苷脱氨酶缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）中，患者由于基因缺陷无法正常产生腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase）进而导致淋巴细胞功能十分低下，而基因治疗通过导入外源基因，可以使患者恢复产生腺苷脱氨酶，达到治疗效果。
添加式基因疗法是最早被研究的一类基因疗法，导入外源DNA或RNA的手段也非常多样，包括病毒基因载体、非病毒基因载体、干细胞等。截至2019年，已有以下几种添加式基因疗法获得欧州EMA或美国FDA批准[3]：
商品名 | 针对的基因 | 递送方式 | 主治 | 研发单位 | 批准时间 | 批准单位 |
Luxturna | RPE65 | 腺相关病毒（AAV） | RPE65缺陷造成的视网膜病变 | Spark Therapeutics | 2017 | US FDA |
Glybera | Lipoprotein Lipase (LPL) | 腺相关病毒（AAV） | 家族性脂蛋白酶缺乏症 | Amsterdam Molecular Therapeutics | 2012 | EMA |
Imlygic | GM-CSF | 溶瘤疱疹病毒 | 黑色素瘤 | Amgen | 2015 | US FDA; EMA |
Strimvelis | Adenosine Deaminase (ADA) | 造血干细胞 | 腺苷脱氨酶缺乏性重度联合免疫缺陷症 | GlaxoSmithKline | 2016 | EMA |
Kymriah | Chimeric T cell Receptor (CAR-T) | T细胞 | 急性淋巴性白血病；弥漫性B细胞淋巴癌 | Novartis | 2017 | US FDA; EMA |
Yescarta | Chimeric T cell Receptor (CAR-T) | T细胞 | 弥漫性B细胞淋巴癌 | Kite Pharma | 2017 | US FDA; EMA |
Zolgensma | SMN1 | 腺相关病毒（AAV） | 脊髓型肌肉萎缩症 | Novartis | 2019 | US FDA |
Zynteglo | β-globin | 造血干细胞 | β-地中海贫血 | Bluebird Bio | 2019 | EMA |
删除式基因疗法
并非所有疾病都来自基因功能的缺失，因此，有时候也需要删除一段基因来达到治疗疾病的目的。目前，主要有两种方式被用于删除式基因疗法。反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）是一小段与目标基因互补匹配的人工合成的核苷酸链，通过与目标RNA结合，反义寡核苷酸可以抑制RNA的翻译从而阻止相应蛋白质的表达。另一种更高效的基因删除是通过核糖核酸干扰（RNA interference, RNAi）来实现的。RNAi通过一种约20个碱基片段的小干扰RNA（siRNA）来实现对目标基因的沉默，siRNA可利用细胞内的RNA干扰途径结合并诱导目标RNA降解。直接通过注射递送或利用非病毒载体递送是这一类基因疗法主要的给药途径。截至2019年，已有以下几种删除式基因疗法获得欧洲EMA或美国FDA批准：
商品名 | 针对的基因 | 类型 | 递送方式 | 主治 | 研发单位 | 批准时间 | 批准单位 |
Vitravene | CMV gene UL123 | ASO | 直接递送 | 巨细胞病毒引起的视网膜炎 | Ionis | 1998 | US FDA |
Kynamro | ApoB-100 | ASO | 直接递送 | 家族性高脂血症 | Ionis | 2013 | US FDA |
Tegsedi | TTR | ASO | 直接递送 | 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 | Ionis | 2018 | US FDA |
Exondys 51 | Exon 51 of DMD | ASO | 直接递送 | 杜氏肌营养不良 | Sarepta Therapeutics | 2016 | US FDA |
Spinraza | SMN2 | ASO | 直接递送 | 脊髓型肌肉萎缩症 | Ionis | 2016 | US FDA; EMA |
Onpattro | TTR | siRNA | 脂质纳米颗粒 | 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 | Alnylam | 2018 | US FDA |
Givlaari | 5-aminolevulinic acid synthase | siRNA | GalNac主动靶向，直接递送 | 急性肝卟啉病 | Alnylam | 2019 | US FDA |
基因编辑
理论上，最为理想的基因治疗是删除一段错误基因的同时引入正确的基因，即“基因编辑”（Gene Editing）。目前有三种常见的基因编辑工具，即锌指蛋白核酸酶（Zinc-finger Nucleases, ZFN），TALEN和CRISPR系统。其中，CRISPR系统是近年来被研究最多应用最广的基因编辑工具。
虽然基因编辑具有同时增删基因的优点，但基因编辑在人体中的应用尚面临诸多困难，主要包括递送问题、脱靶效应等。截至2019年底，尚未有基于基因编辑的疗法获得美国FDA批准，但有许多已获准开展人体临床试验。
