北师大章晓辉发表海马关联学习的神经环路机制重要发现
2017年3月7日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Neuroscience》杂志在线发表了北京师范大学IDG/麦戈文脑科学研究院章晓辉教授研究组题为“A distinct entorhinal cortex to hippocampal CA1 direct circuit for olfactory associative learning”的文章，论文报道了关于大脑关联学习的内嗅皮层？海马环路机制的重要发现。研究论文被评选为4月《Nature Neuroscience》杂志封面推荐文章。章晓辉教授课题组的博士生李一丁为论文第一作者，章晓辉教授为论文通讯作者。
当我们在探索一个新环境或城市时，不但需要锚定自己的空间位置，同时也收集标定周边环境和物体的特征，并将这两方面信息关联在一起形成可描述的场景记忆在大脑中存储。我们大脑的内侧颞叶中一个形状类似海马的结构体 “海马”与其相连的内嗅皮层是负责和执行这些功能的关键神经网络。内嗅皮层？海马神经网络是大脑学习、形成场景(陈述式)记忆、以及执行空间导航的关键中枢，其中最瞩目证据来自于对H.M.病人顺行性失忆症的研究、以及2014年诺贝尔奖获得者约翰？奥基夫( John O’Keefe)、梅-布里特？莫泽(May-Britt Moser)和爱德华？莫泽(Edvard Moser) 教授发现的海马“位置细胞”和内嗅皮层“网格细胞”。
内嗅皮层是大脑皮层加工后的感觉信息进入海马体的“闸门”(gate)。一般认为，空间位置(wher)和物体特征(what，如气味、形状和声音等)信息分别由内侧和外侧内嗅皮层输入海马体进行关联、学习和记忆。 早在1893年，西班牙神经解剖学家拉蒙-卡哈尔(Ramón y S. Cajal)已基本描述了内嗅皮层→海马体连接并存两条经典通路，即长程通路：内嗅皮层第2层 →海马齿状回(DG)→CA3→CA1区；短程或直接通路：内嗅皮层第3层→CA1区(图1)。但是，至今对内嗅皮层→海马神经元之间怎样形成特异连接通路来传递不同信息、又如何参与海马学习等基本问题的了解仍不清楚。
本次研究中博士研究生李一丁及其他合作者首先利用光遗传学技术和自主研发的激光快速刺激系统详细地解析了内嗅皮层-海马体直接通路的突触连接规则。他们发现，外侧内嗅皮层(编码嗅觉等非空间信息)兴奋性投射选择性地与海马体CA1区一类表达calbindin、形态复杂的锥体细胞直接突触；但内侧内嗅皮层(编码空间信息)兴奋性投射则支配CA1区所有锥体细胞。内、外侧内嗅皮层的兴奋性投射同时支配大部分CA1区抑制性中间神经元，但它们的抑制性投射都只与CA1区小部分锥体细胞和中间神经元。这些翔实的直接通路连接规则的解析结果提示，内嗅皮层直接通路将空间和非空间神经信息差异性传递入海马CA1区神经元，其中CA1 复杂锥体细胞同时接受两类信息。
研究团队进一步发现，采用光遗传学方法(Arch或NpHR)抑制外侧内嗅皮层→CA1 复杂锥体细胞的兴奋性突触传递、或CA1 复杂锥体细胞的放电活动皆可显着地延缓小鼠嗅觉关联学习。但光遗传方法抑制内侧内嗅皮层→CA1锥体细胞直接通路、或内、外侧内嗅皮层→海马齿状回长程通路却不影响动物学习行为。利用在体光电极(op-tetrode)记录海马体CA1区神经元的嗅觉相关放电活动发现，复杂锥体细胞放电在学习中更显着地建立对气味线索的不同偏好性。这些实验发现从细胞、突触连接、学习行为和神经放电层次上首次系统地揭示了在经典的内嗅皮层 →海马直接通路中存在一个特异神经通路参与大脑关联学习，并且海马体CA1区存在一类复杂锥体细胞负责加工和关联不同的输入信息。这些重要发现为剖析海马环路和学习记忆机制了奠定了重要基础。如所示照片所诠释，海马体的关联学习如特定角度的光照一般，将分散无关联的积木块的阴影组构成一个完整海马图案。
