原始记录不规范怎么破？审评专家如是说（二）
仪器设备名称、型号、仪器编号：
(1)详细记录试验所使用仪器设备的名称、型号，仪器编号，即对实验所用仪器设备可溯源。
(2)实验室有多台同型号或同类别的仪器时，应进行编号，赋予每台仪器唯一性信息，并在实验记录中详细注明仪器使用的情况。同一研究课题在不同仪器上同时进行同一试验项目时，尤其要在实验记录上注明各试验是在哪台仪器上进行的。
如：在质量研究中，使用大量相同型号仪器、色谱柱，实验人员仅记录了仪器型号、色谱柱填料、色谱柱长度直径等内容，但未标注具体唯一标识，造成各试验及图谱仪器使用情况无法追溯;在HPLC检测条件摸索中，更换色谱条件时，仅从图谱看，平衡时间不够，实际的情况是为节约时间，提前在另一台液相色谱仪上冲洗色谱柱;还有的出现两张图谱时间重叠情况，实际是在两台同型号的液相色谱仪上同时进行检测，但实验记录上均未详细记录，疑似存在真实性问题。
(3)在试验中如果用到了特殊的仪器设备、器皿等，也应特别注明。如：某试验，因样品的特殊性应采用铂金坩埚，在测定炽灼残渣时记录中没有体现，无法证明其试验过程和结果的真实性。
自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。
使用按照药典或确定的标准配置的溶液时，也应详细记录溶液的配置时间、配制过程，包括称样量、溶剂的加入体积等。
常见问题：没有记录取样量、操作步骤等，无法判断溶液浓度的准确性。如：氯化物的鉴别试验原始记录不完整，仅写依法测定;重金属检查中，无标准铅浓度及取样量的记录;比旋度、鉴别、酸度及溶液的澄清度与颜色所使用的溶液，均无取样量及稀释过程记录。在进行这类试验时，往往是在统一模板中记录，模板只根据质量标准规定了具体的操作方法，如：取样量、样品配制浓度、检查方法等，但在操作部分没有设计相应的空格记录上述信息。
对于缓冲溶液、流动相、储备液、标准液等即使是经常配制的，每次在配制时都应该记录各试剂的实际称样量、溶剂使用体积、简单配制步骤等，以保证数据的完整性和准确性。对于多次使用的试剂、溶液，更应该注意要标注配制日期、效期、批号、保存条件等。
5、实验环境
根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天(时)的天气情况和实验的微小气候(如光照、通风、洁净度、温度及湿度等)。
(1)没有记录环境情况，导致不确定因素增加，对于一些实验的异常情况，无法确定原因。此外，受环境影响的试验，如无相应记录，无法判断试验的准确性。如：含量测定为非水滴定，滴定液的温度，测定时的温度都没有相关记录;非水滴定含量项下高氯酸滴定液浓度未进行温度校正;比旋度测定一般测定温度要求20℃，原始记录无相应试验时的温度记录。
(2)稳定性试验、影响因素试验、破坏试验没有取、放样记录，没有记录样品的存放条件，未记录样品的包装情况，没有记录放样、取样时间。如：对光敏感的试验，未记录避光情况;影响因素试验、光照破坏试验中光照试验未记录光照强度。虽然按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，影响因素试验一般是去除包装进行试验的，稳定性试验是采用上市包装，但在进行具体试验时，尤其在考察样品稳定性的初期阶段以及包装材料筛选时应明确记录放样时样品的状态。
(3)稳定性试验方案中规定了稳定性试验放样条件，在原始记录中没有填写具体的放样条件，只是写明了试验目的，如：加速、长期、影响因素光照、高湿、高温40℃，高温60℃等，在原始记录中没有填写具体的放样条件。未记录放样时是否去除包装。虽然试验方案中规定了相应的条件，但在进行试验时，要记录每个观测点的温湿度、光照等数据，观测频率要根据控制环境的设备的稳定性情况来定，并应进行过相应的验证。
(4)稳定性试验、影响因素试验取出样品后，未立即检测的，缺少样品取出后的放置方式和条件。如：影响因素10天取样时，由于其他课题的试验正在进行，取样后未立即测定(如92.5%RH10天取样后放置至14天测定)也没有记录存放条件。
(5)热循环试验只有实验方案，无具体操作步骤。对于热循环试验，除在实验方案中明确试验方法和步骤外，还应在试验过程中详细记录试验的操作步骤，包括温度、取放样时间等，以保证试验的可重复性，保证数据的准确性。如热循环试验历时12天，经2℃～8℃2天，40℃2天，3次循环，条件变更无具体记录，无具体时间、条件等记录，无取样记录。
6、实验方法
常规方法在首次实验记录时注明来源，简述步骤;改进、创新方法应详细记录实验步骤和操作细节。要记录确定方法的依据，包括提供文献资料及与早期试验的关联。在进行工艺、质量、动物试验方法学摸索试验时，应记录方法有哪些改变、改变目的、考察指标等。
7、实验过程
具体操作、观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。对于药学实验，在实验过程中应具体记录的内容为
物料：固体，应记录具体的称量量;液体记录体积;溶液配制方式：加热、振摇、磁力搅拌、超声等。工艺：物料的前处理、投入的物料名称和量、投入方式和步骤、操作步骤、各工艺参数、现象、得到的物料量、异常情况及处理等。中间体的监控：监控时间点、方法、现象和结果、图谱等。质量和稳定性研究：空白和校正情况、取样量、溶液稀释和配制步骤、测定步骤、测定数据、现象、异常情况及处理等。常见问题包括以下方面。
(1)以实验方案设计或实验方法代替记录，未对实验过程进行记录。如在溶出度线性试验中，原始记录和申报资料中均描述为：“……精密量取续滤液1ml至25ml量瓶中，加溶出介质至刻度，摇匀，作为溶液①。分别精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml，分别置……”，所述使用溶液①的量为36ml，超过了所配溶液的量(25ml);以实验方案代替实验记录，实验时未及时记录，与实验方案相比有变化的地方，记录中未注明。如果从实验的可重现性进行核查，疑似存在真实性问题。方案或实验方法中样品、溶剂、浓度等量一般以“……左右”或“约……”等表示，而实验过程中实际的取样称量、体积、温度等必须是具体的测定数值。
(2)实验过程没有取样量、操作步骤，测定数据，只记录了实验结果，记录不完整。如果不是在线记录重量、体积、温度等，一般应该有即时的数据记录。如在工艺摸索中，考察物料的流动性，只记录了结果：“流动性差、不易操作”，无具体数据。
在实际研究中，相关人员是通过样品的休止角及流动时间对样品的流动性进行的评价的，只有通过比较休止角及流动时间，才能在处方筛选过程中，对变化的趋势作出判断，才能对各处方的流动性、操作性做出比较。
(3)未及时记录实验中操作等的变化，影响结果的准确性。如有关物质检测限，原始记录和申报资料进样量均为20μl，图谱显示进样量为10μl。实际情况是有关物质检测限测定中，当样品稀释至第三步时，根据图谱中信噪比情况估计减半样品浓度可接近检测限。试验中为简化操作步骤，直接将20μl进样量减少为10μl进行考察，但在记录中由于惯性思维仍按照进样量为20μl计算为0.42ng(称样量10.45mg/稀释体积500000ml×进样量20μl=0.42ng)，实际图谱显示进样量为10μl，所以检测限应为0.21ng。
(4)在一些合成工艺摸索实验中，对中间体的控制采用HPLC法，只是提供了图谱和数据，没有相关的方法。对方法的适用性和有效性无从判断。
(5)在进行处方筛选时，应详细记录各处方中原辅料的使用量、配制过程及工艺参数，这些都是处方筛选的目标。如处方筛选原始记录中，不同处方的设计方案没有具体操作数据，如处方中各辅料无具
(6)体称量数据，粘合剂无具体配制过程;原料药投料缺少折算公式。
生产工艺缺乏系统的研究过程的描述和总结，缺乏从小试到放大生产的整个研究过程的推进的体现。在小试到中试放大过程中工艺参数、原辅料的变化等都应该有明确的记录，有变化的理由等说明，减少随意性，保证科学性。如制剂中试放大样品制备委托其他公司进行，从小试到中试放大工艺参数等进行了调整变化，未说明变化的具体情况，也没有说明变化的原因。
(7)需要进行空白试验或系统适用性试验的，应对空白试验或系统适用性试验进行记录，包括溶液配制、操作步骤、结果等。如空白滴定未记录具体的体积及相应的电位值，仅给出了0.1ml，且仅作一次空白，每个方法学验证未按要求做空白校正，甚至中间精密度(由另一个检验员测定)也未进行空白校正。
(8)实验前需要进行校正的仪器设备，应该记录校正情况，包括使用的试剂、简述校正步骤、校正结果等。熔点仪、pH计、渗透压等使用前需要进行校正，应记录校正过程和结果;采用其他试验的数据或方法，应记录来源，以保证数据的准确性。
(9)使用UV、IR、HPLC等仪器测定时，一定要及时记录，包括样品的配制过程，以保证所用的样品、溶剂、溶液浓度等是正确的。只留有图谱，不能说明图谱代表的就是所测的样品，应与原始记录相对应。如UV鉴别试验，申报资料中提及对照品、辅料进行UV扫描并给出结果，但原始记录中未见相关试验记录，试验无法溯源，对其真实性产生质疑。
(10)在研究过程中，所有的研究内容(成功的或失败的)、图谱等都应该保留并详细记录，保证研究轨迹清楚且可溯源，以说明所确定方法的可行性、结果的准确性;仪器的维修、保养记录也要注意留存，以便于在有异常现象时进行影响因素分析。
(11)在进行辅料干扰试验、回收率等研究时，要对空白辅料的配制有详细的记录，包括称量、配制过程等;应该对所配制的标准溶液、储备液、辅料等进行编号，在以后使用时，也要记录相应的编号，通过编号可以回溯，找到配制记录。
(12)按照药典附录进行的试验和不需要作方法学研究的检查项目.如：熔点、溶解度、pH值、氯化物、可见异物、不溶性微粒等，要按照规定的方法进行操作，注意及时记录实验方法，同时要记录环境温湿度、取样量、溶剂使用量、具体的操作步骤、现象等，保证最终数据是按照规范操作方法的要求得到的，以证明数据的准确性。
8、实验结果
准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。对于需要准确记录实验数据的，除非是在线记录，均应该在读取每个数据时，及时记录在试验记录本上，并且在记录中明确给出计算方法和公式。使用Excel进行计算，提交的原始记录中应该附有打印的相应测量数据、计算结果及表格，计算机中应该保存有相应的原始文档，在现场核查时应该能够溯源。
常见问题：
①原始记录中没有峰面积的记录、无计算公式，只有结果，缺少原始性。大部分实验结果都是在电脑上用Excel计算。无峰面积的记录是由于数据表格是粘贴在记录中，没有粘牢，造成数据表丢失。
②含量测定研究未给出计算公式，且未按质量标准规定要求计算：未扣除干燥失重计算含量。
③试验时数据记录临时记录在草稿本或一张纸上，事后誊写。
9、结果分析
每次(项)实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。尤其处方工艺筛选、质量研究方法筛选和验证工作中，应该在每次试验结束后，对研究结果进行分析和评价，包括：从现有实验结果可以得到的结论，方法是否可行，尚需要进行哪些优化，下一步工作的目标等。
10、实验人员
应记录所有参加实验研究的人员。常见问题：实验人员没有及时签名。要加强复核工作，关注人员离职时原始记录和研究工作的交接。
3、建立原始记录的管理制度
虽然在《药品现场核查管理规定》中对于药学研究，没有对管理制度的核查要求，但是为了保证药学研究质量，确保药品研发规范有序标准化地开展，药品研发单位应该结合本单位和研发的实际情况，按照《药品研究实验记录暂行规定》的要求，参照《药物非临床研究质量管理规范》等建立相应的质量管理体系，对于原始记录的管理应该包括以下内容：
①实验记录必须记录的内容;
②复核：由谁复核、何时复核、对复核的要求;
③电子文档、电子图谱的保存办法;
④仪器使用记录格式及保存。应该包括：实验项目、使用人员、时间、状况(如果出现故障，记录故障情况、维修情况等);
⑤申报资料整理完成后，申报资料的校对、原始记录的归档及保存;
⑥人员调动时，原始记录的交接;
⑦涉及物料转运、交接的，对相应的凭证、记录等证明性资料的保存，应包括：出入库记录、交接记录、邮寄凭单、转运人员的交通票据(火车票、可以是复印件)等;
⑧不同研究组织间研究信息和工作的衔接，包括处方工艺研究与质量研究之间研究工作的衔接、样品试制与临床、药理毒理研究工作之间的衔接等。
药品注册研制现场核查是在药品研制工作结束后进行的，属于事后核查，对原始记录进行核查，即要求申请人提供相应的原始记录，证明其进行了相应的研制工作。原始记录必须做到真正原始，一要能反映试验现场状态的全部信息，二要能够再现，具备重现性。这就要求在研究过程中，应该在进行实验(实验、观察、调查或资料分析)的同时，第一时间将实验依据、所有使用的仪器设备、物料及其量、实验操作步骤、观察到的试验现象、测定的数据、结果记录在试验记录本上;对于可以保存电子图谱和电子数据的试验，要及时保存在数据工作站;对于一些热敏纸打印的实验数据及时复印保存;电子化原始记录应该保证是第一手记录，对于修改等应该有相应的记录和控制。
在药品研发中，也要做到“写你所做、做你所写、记你所做”，即按照实际情况建立制度、设计试验方案，实验过程中严格遵守制度，按照试验方案进行试验，试验过程中，及时如实记录所进行的工作，以此来保证申报资料的真实、准确、完整。
