伤寒的基础知识与实验室检查
伤寒(typhoid fever)是由伤寒杆菌引起的急性传染病,典型的临床表现包括持续高热,腹部不适,肝脾肿大,白细胞低下,部分病人有玫瑰疹和相对缓脉.本病又称为肠热病(enteric fever).但本病的临床表现主要系病原经血播散至全身全器官,而并非肠道局部病变所引起.
本病的病原是伤寒杆菌,属沙门菌属D族(组),革兰染色阴性,呈短杆状,长1～3.5μm,宽0.5～0.8μm,周有鞭毛,能活动,不产生芽胞,无荚膜.在普通培养基上能生长,在含有胆汁的培养基中生长较好.
伤寒杆菌随污染的水或食物进入消化道后,一般可被胃酸杀灭,若入侵病菌数量较多,或胃酸缺乏时,致病菌可进入小肠,侵入肠粘膜,此时部分病菌即被巨噬细胞吞噬并在其胞浆内繁殖,部分则经淋巴管进入回肠集合淋巴结,孤立淋巴滤泡及肠系膜淋巴结中生长繁殖,然后再由胸导管进入血流而引起短暂的菌血症,即原发菌血症期,此阶段病人并无症状,相当于临床上的潜伏期.
伤寒杆菌随血流进入肝,脾,胆囊,肾和骨髓后继续大量繁殖,再次进入血流,引起第二次严重菌血症并释放强烈的内毒素,产生发热,全身不适等临床症状,出现皮肤玫瑰疹和肝,脾肿大等,此时相当于病程的第1～2周,毒血症状逐渐加重,血培养常为阳性,骨髓中伤寒杆菌最多,持续时间较长,故培养阳性率最高.病程第2～3周,伤寒杆菌继续随血流散播至全身各脏器与皮肤等处,经胆管进入肠道随粪便排出,经肾脏随尿液排出,此时粪便,尿液培养可获阳性.经胆管进入肠道的伤寒杆菌,部分穿过小肠粘膜再度侵入肠壁淋巴组织,在原已致敏的肠壁淋巴组织中产生严重的炎症反应和单核细胞浸润,引起坏死,脱落而形成溃疡,若波及病变部位血管可引起出血,若侵及肌层与浆膜层则可引起肠穿孔,此外,伤寒杆菌也可在其他组织引起化脓性炎症如骨髓炎、肾脓肿、胆囊炎、脑膜炎、心包炎等.
病程第4周开始,人体产生的免疫力渐次加强,表现为体液免疫和细胞免疫功能增强,吞噬细胞作用加强等,伤寒杆菌从血流与脏器中逐渐消失,肠壁溃疡渐趋愈后,疾病最终获得痊愈.少数病例可能由于免疫功能不足等原因,潜伏在体内的伤寒杆菌可再度繁殖并侵入血流引起复发.
典型伤寒
典型的伤寒自然病程为时约4周,可分为4期:
(一)初期 相当于病程第1周,起病大多缓慢(75%～90%),发热是最早出现的症状,常伴有全身不适,乏力,食欲减退,咽痛与咳嗽等.病情逐渐加重,本温呈阶梯形上升,于5～7天内达39～40℃,发热前可有畏寒而少寒战,退热时出汗不显著.
(二)极期 相当于病程第2～3周,常有伤寒的典型表现,有助于诊断.
1.高热 高热持续不退,多数(50%～75%)呈稽留热型,少数呈弛张热型或不规则热型,持续约10～14天.
2.消化系统症状 食欲不振较前更为明显,舌尖与舌缘的舌质红,苔厚腻(即所谓伤寒舌),腹部不适,腹胀,多有便秘,少数则以腹泻为主.由于肠道病多在回肠末段与回盲部,右下腹可有轻度压痛.
3.神经系统症状 与疾病的严重程度成正比,是由于伤寒杆菌内毒素作用中枢神经系统所致.患者精神恍惚,表情淡漠,呆滞,反应迟钝,听力减退,重者可有谵妄,昏迷或出现脑膜刺激征(虚性脑膜炎).此等神经系统症状多随体温下降至逐渐恢复.
4.循环系统症状 常有相对缓脉(20%～73%)或有时出现重脉是本病的临床特征之一,但并发中毒性心肌炎时,相对缓脉不明显.
5.脾肿大 病程第6天开始,在左季肋下常可触及腺肿大(60%～80%),质软或伴压痛.少数患者肝脏亦可肿大(30%～40%),质软或伴压痛,重者出现黄疸,肝功能有明显异常者,提示中毒性肝炎存在.
6.皮疹 病程7～13天,部分患者(20%～40%)的皮肤出现淡红色小斑丘疹(玫瑰疹),直径约2～4mm,压之退色,为数在12个以下,分批出现,主要分布于胸,腹,也可见于背部及四肢,多在2～4天内消失.水晶形汗疹(或称白痱)也不少见,多发生于出汗较多者.
(三)缓解期 相当于病程第3～4周,人体对伤寒杆菌的抵抗力逐渐增强,体温出现波动并开始下降,食欲逐渐好转,腹胀逐渐消失,脾肿开始回缩.但本期内有发生肠出血或肠穿孔的危险,需特别提高警惕.
(四)恢复期 相当于病程第4周末开始.体温恢复正常,食欲好转,一般在1个月左右完全恢复健康.
其它临床类型
除上述典型伤寒外,根据发病年龄,人体免疫状态,致病菌的毒力与数量,病程初期不规则应用抗菌药物以及有无加杂症等因素,伤寒又可分为下列各种类型.
(一)轻型 全身毒血症状轻,病程短,1～2周内痊愈.多见于发病前曾接受伤寒菌苗注射或发病初期已应用过有效抗菌药物治疗者,在儿童病例中亦非少见.由于病情轻,症状不典型,易致漏诊或误诊.
(二)暴发型 起病急,毒血症状严重,有畏寒,高热,腹痛,腹泻,中毒性脑病,心肌炎,肝炎,肠麻痹,休克等表现.常有显著皮疹,也可并发DIC.
(三)迁延型 起病与典型伤寒相似,由于人体免疫功能低下,发热持续不退,可达45～60天之久.伴有慢性血吸虫病的伤寒患者常属此型.
伤寒合并血吸虫病时,起病多急,发热常为弛张型或间歇型,肝脾肿大较著,嗜酸粒细胞在发热期及极期显著减少或消失,热退后回升,常超过正常值,热程可迁延1～2月.
(四)小儿伤寒 一般年龄越大,临床表现越似于成人,年龄越小,症状越不典型.
学龄期儿童症状与成人相似,但多属轻型.常急性起病,有持续发热,食欲不振,腹痛,便秘,表情淡漠,嗜睡,烦躁鼻衄,舌苔厚,腹胀及肝脾肿大等,而缓脉及玫瑰疹少见,白细胞计数常不减少.病程较短,有时仅2～3周即自然痊愈.由于肠道病变轻,故肠出血,肠穿孔等并发症也较少.
婴幼儿伤寒常不典型,病程亦轻重.起病急,伴有呕吐,惊厥,不规则高热,脉快,腹胀,腹泻等.玫瑰疹少见,白细胞计数常增多,并发支气管炎或肺炎颇为常见.
(五)老年伤寒 体温多不高,症状多不典型,虚弱现象明显；易并发支气管肺炎与心功能不全,常有持续的肠功能紊乱和记忆力减退,病程迁延,恢复不易,病死率较高.
复发与再燃
症状消失后1～2周,临床表现与初次发作相似,血培养阳转为复发,复发的症状较轻,病程较短,与胆囊或网状内皮系统中潜伏的病菌大量繁殖,再度侵入血循环有关；疗程不足,机体抵抗力低下时易见.偶可复发2～3次.再燃是指病程中,体温于逐渐下降的过程中又重升高,5～7天后方正常,血培养常阳性,机理与初发相似.
化验检查:
(一)常规检查
血白细胞大多为3×109/L～4×109/L,伴中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞消失,后者随病情的好转逐渐回升.极期嗜酸粒细胞＞2%,绝对计数超过4×108/L者可基本除外伤寒.高热时可有轻度蛋白尿.粪便隐血试验阳性.
(二)细菌学检查
①血培养是确诊的论据,病程早期即可阳性,第7～10病日阳性率可达90%,第三周降为30%～40%,第四周时常阴性；
②骨髓培养阳性率较血培养高,尤适合于已用抗菌素药物治疗,血培养阴性者；
③粪便培养,从潜伏期起便可获阳性,第3～4周可高达80%,病后6周阳性率迅速下降,3%患者排菌可超过一年；
④尿培养:病程后期阳性率可达25%,但应避免粪便污染；
⑤玫瑰疹的刮取物或活检切片也可获阳性培养.
(三)免疫学检查
1.肥达氏试验 伤寒血清凝集试验即肥达反应阳性者对伤寒,副伤寒有辅助诊断价值.检查中所用的抗原有伤寒杆菌菌体(O)抗原,鞭毛(H)抗原,副伤寒甲,乙,丙鞭毛抗原共5种,目的在于用凝集法测定病人血清中各种抗体的凝集效价.病程第1周阳性反应不多,一般从第2周开始阳性率逐渐增高,至第4周可达90%,病愈后阳性反应可持续数月之久.有少数病人抗体很迟才升高,甚至整个病程抗体效价很低(14.4%)或阴性(7.8%～10%),故不能据此而排除本病.
Widal试验已沿用近100年,60年代曾有人对其特异性提出异议,认为其结果存在着混乱模糊的情况,非伤寒发热性疾病Widal"s试验也呈阳性结果,如各种急性感染,肿瘤,结缔组织病性疾病,慢性溃疡性结肠炎,均可出现阳性结果.Perlnan等认为无菌的结肠细胞和肠杆菌可能有共同的抗原,结肠粘膜损害所产生的抗结肠抗体与沙门菌菌体抗原起交叉反应,因此对肥达氏反应结果的判定宜审慎,必须密切结合临床资料,还应强调恢复期血清抗体效价的对比,有人提出应用流行菌株抗原与国际菌株相比,阳性率可提高,建议用当地流行菌株取代国际标准菌株,以提高流行区域伤寒诊断的阳性率.
2.其他免疫学检查
(1)被动血凝试验(PHA):用伤寒杆菌菌体抗原致敏红细胞,使之与被检血清反应,根据红细胞凝集状况判断有无伤寒特异性抗体存在,国内外报道阳性率90%～98.35%,假阳性率5%左右.鲍行豪等曾报道LSP-PHA对伤寒血培养患者的检出率为89.66%,早期病人90.02%,临床确诊者为82.5%,且主要检测的是特异IgM抗体,故可用于早期诊断.
(2)对流免疫电泳(CIE):本方法可用于血清中可溶性伤寒抗原或抗体的检测,操作简便,便于基层推广,特异性较高；但敏感性较低,不同作者报道为24%～92%,主要受采集血清时间的影响,发病初期最易测出,故可用于伤寒的早期诊断.
(3)协同凝集试验(COA):利用金葡菌的葡萄球菌A蛋白(SPA)可与抗体IgG的Fc段结合的原理,先用伤寒抗体致敏带有SPA的金葡菌,然后与抗原发生反应,本试验的阳性率在81%～92.5%,特异性为94%～98%,一般来说,其敏感性高于CIE,而特异性较CIE差.
(4)免疫荧光试验(IFT):Doshi等用伤寒杆菌菌体Vi悬液作抗原进行间接免疫荧光抗体检测,140例血培养阳性的伤寒患者134例(95.7%)阳性；394例对照者仅4例(1%)假阳性,目前有关本法的报道尚少,伤寒疫苗预防接种和其它沙门氏菌感染是否会影响本试验特异性,尚需进一步研究.
(5)酶联免疫吸附试验(ELISA):ELISA的基本原理是用酶促反应的放大作用来显示初级免疫学反应,既可检测抗原,又可检测抗体,用ELISA法检测伤寒患者Vi抗原,灵敏性达1ng/ml,高于CoA法9100ng/ml,并可检测到1∶1024稀释后尿液中的Vi抗原.国内、外用ELISA检测过临床标本中的Vi抗原,V9抗原,LPS,H抗原等,敏感性在62.5%～93.1%,因检测抗原的不同而异,多数在80%以上.杭州鲍行豪等应用ELISA同时检测IgM和IgG抗体,LPS-IgM-ELISA的敏感性为91.38%,特异性为99.02%,LPS-IgG-ELISA分别为93.1%和98.02%,在伤寒的血清免疫学诊断方法中,ELISA方法简便,快速,敏感,特异性高,是公认较好的一种诊断方法.
(四)分子生物学诊断方法
1.DNA探针(DNA Probe) DNA探针是用DNA制备的诊断试剂,用于检测或鉴定特定的细菌,方法是用一段已标记的特定的DNA片段(探针)与标本中已变性的细菌DNA杂交,通过测定是否发生杂交反应来达到检测目的,由于此探针是以细菌专有的特异性基因片断制备,故特异性很高.用DNA探针对培养所得的伤寒杆菌进行检测,敏感性需标本中达1000个细菌才能检出.DNA Probe的特异性高而敏感性低,一般用于菌种鉴定及分离.
2.聚合酶链反应(PCR) PCR方法是80年代中后期发展起来的一种分子生物学方法,它能在数小时内在体外将目标基因或DNA片段扩增到数百万倍,检出率较DNA探针高100～10000倍,国外Jae HS等用PCR方法扩增伤寒的鞭毛抗原编码基因,敏感度能检出10个伤寒菌,特异性为100%,PCR方法因其高度敏感,易出现产物污染,所以控制PCR方法的假阳性及假阴性,是提高准确度的关键.
诊断和鉴别: 伤寒可依据流行病学资料,临床经过及免疫学检查结果作出临床诊断,但确诊伤寒则以检出致病菌为依据.
(一)诊断标准
1.临床诊断标准 在伤寒流行季节和地区有持续性高热(40～41℃)为时1～2周以上,并出现特殊中毒面容,相对缓脉,皮肤玫瑰疹,肝脾肿大,周围血象白细胞总数低下,嗜酸性粒细胞消失,骨髓象中有伤寒细胞(戒指细胞),可临床诊断为伤寒.
2.确诊标准 疑似病例如有以下项目之一者即可确诊.
(1)从血,骨髓,尿,粪便,玫瑰疹刮取物中,任一种标本分离到伤寒杆菌.
(2)血清特异性抗体阳性,肥达氏反应“O”抗体凝集效价≥1∶80,“H”抗体凝集效价≥1∶160,恢复期效价增高4倍以上者.
(二)鉴别诊断 伤寒病早期(第1周以内),特征性表现尚未显露,应与病毒感染,疟疾,钩端螺旋体病,急性病毒性肝炎等病相鉴别.
伤寒的极期(第2周以后),多数病例无典型伤寒表现,须与败血症,粟粒性肺结核,布氏杆菌病,地方性斑疹伤寒,结核性脑膜炎,恶组等相鉴别.
治疗:
(一)一般治疗与对症治疗
病人入院后,即按消化道传染病隔离,临床症状消失后每隔5～7天送检粪便培养,连续2次阴性可解除隔离.发热期病人必须卧床休息,退热后2～3天可在床上稍坐,退热后2周可轻度活动.
应给予高热量,高营养,易消化的饮食,包括足量碳水化合物,蛋白质及各种维生素,以补充发热期的消耗,促进恢复,发热期间宜用流质或细软无渣饮食,少量多餐.退热后,食欲增加后,可逐渐进稀饭,软饭,忌吃坚硬多渣食物,以免诱发肠出血和肠穿孔,一般退热后2周才恢复正常饮食.
应鼓励病人多进水分,每日约2000～3000ml(包括饮食在内),以利毒素排泄.如因病重不能进食者可用5%葡萄糖生理盐水静脉滴注.
有严重毒血症者,可在足量有效抗菌治疗配合下使用激素.常用氢化可的松25～50mg或地塞米松1～2mg,每日1次静脉缓慢滴注；或口服强的松5mg,每日3～4次,疗程不超过3天.
若伤寒合并血吸虫病,尤其是急性血吸虫病时,一般宜先用肾上腺皮质激素配合伤寒的病原治疗,待体温被控制,全身情况明显改善后,才给予口服吡喹酮治疗血吸虫病.
对兼有毒血症和显著鼓肠或腹泻的患者,激素的使用宜慎重,以免发生肠出血及肠穿孔.
(二)伤寒患者抗菌药物的选择
1.氟喹诺酮类药物为首选,氟喹诺酮类药物具有下列共同特点:①抗菌谱广,尤其对革兰阴性杆菌活性高；②细菌对其产生突变耐药的发生率低；③体内分布广,组织体液中药物浓度高,可达有效抑菌或杀菌水平；④大多品种系口服制剂,使用方便；⑤因其影响骨骼发育,孕妇、儿童、哺乳期妇女慎用.目前常用的有氧氟沙星,剂量:300mg每日两次,口服或200mg每8～12小时一次,静滴,疗程14天.环丙沙星,剂量:500mg每日两次或每8小时一次,口服或静滴,疗程:14天.
2.头孢菌素类 第二,三代头孢菌素在体外对伤寒杆菌有强大抗菌活性,毒副反应低,尤其适用于孕妇,儿童,哺乳期妇女以及氯霉素耐药菌所致伤寒.可用头孢三嗪,剂量:成人1g,每12小时一次,儿童每天100mg/kg,疗程:14天.头孢噻肟,剂量:成人1～2g,每8～12小时一次,儿童每天100～150mg/kg,疗程:14天.
3.氯霉素 剂量:为每天25mg/kg,分2～4次口服或静脉滴注,体温正常后,剂量减半.疗程:两周.注意事项:①新生儿,孕妇,肝功能明显损害者忌用；②注意毒副作用,经常复查血象,白细胞低于2500/mm3时停药.
4.氨苄(或阿莫)西林 剂量:成人2～6g/d,儿童每天100～150mg/kg,分3～4次口服或静脉滴注.阿莫西林成人2～4g/天,分3～4次口服,疗程:14天.注意事项:①本药效果不太理想,故疗程宜长,以减少复发及排菌.②一旦出现药疹,应及时停药.
5.复方新诺明 剂量:成人,2片每日两次,儿童每天SMZ40～50mg/kg,TMP10mg/kg,一日二次,疗程:14天.
(三)带菌者的治疗
1.氨苄西林(或阿莫西林) 剂量:成人氨苄西林4～6g/天或阿莫西林6g/天加丙磺舒2g/天,分3～4次口服,疗程:6周.
2.氧氟沙星或环丙沙星 剂量:氧氟沙星300mg一日二次,环丙沙星500～750mg,一日二次口服,疗程:6周.
(四)并发症的治疗
1.肠出血 ①绝对卧床休息,严密观察血压,脉搏,神志变化及便血情况；②暂停饮食,或进少量流质；③静脉滴注葡萄糖生理盐水,注意电解质平衡,并加用维生素K,安络血,抗血纤溶芳酸,止血粉等止血药；④根据出血情况,酌量输血；⑤如病人烦躁不安,可注射镇静剂,如安定,苯巴比妥钠,禁用泻剂及灌肠；⑥经积极治疗仍出血不止者,应考虑手术治疗.
2.肠穿孔 除局限者外,肠穿孔伴发腹膜炎的患者应及早手术治疗,同时加用足量有效的抗生素,如氯霉素或氨苄青霉素与庆大或卡那霉素联合应用,以控制腹膜炎.
3.中毒性心肌炎 严格卧床休息,加用肾上腺皮质激素,维生素B1,ATP,静注高渗葡萄糖液.如出现心力衰竭,应积极处理,可使用洋地黄和速尿并维持至临床症状好转,但病人对洋地黄耐受性差,故用药时宜谨慎.
4.中毒性肝炎 除护肝治疗外,可加用肾上腺皮质激素.
5.胆囊炎 按一般内科治疗.
6.溶血性尿毒综合征 ①控制伤寒杆菌的原发感染,可用氨苄青霉素或羟氨苄青霉素；②输血,补液；③使用皮质激素如促肾上腺皮质激素,地塞米松,强的松龙等.尤对儿童患者可迅速缓解病情；④抗凝疗法,可用小剂量肝素每日50～100u/kg静注或静滴,控制此征有显著疗效,也可用低分子右旋糖酐静滴；⑤必要时行腹膜或血液透析,以及时清除氮质血症,促进肾功能恢复.
7.DIC 给予抗凝治疗,酌情输血,并应用氨苄青霉素控制原发感染. 并发症: 近年来国内伤寒的并发症已显著减少,但国外报道伤寒并发溶血性尿毒综合征有增加趋势,并发DIC者也不在少数,应引起警惕.
1.肠出血 为常见并发症,发生率约2.4%～15%多见于病程第2～3周可从大便隐血至大量血便.少量出血可无症状或仅有轻度头晕,脉快；大量出血时热度骤降,脉搏细速,体温与脉搏曲线呈交叉现象,并有头晕,面色苍白,烦躁,冷汗,血压下降等休克表现.有腹泻者并发肠出血机会较多.病程中随意起床活动,饮食中含固体及纤维渣滓较多,过量饮食,排便时用力过度以及治疗性灌肠等均可为肠出血诱因.
2.肠穿孔 为最严重的并发症,发生率约1.4%～4%,多见于病程第2～3周.肠穿孔常发生于回肠末段,但亦可见于结肠或其他肠段；穿孔数目大多为1个,少数2～3个,也有报告多达13个者.肠穿孔的表现为突然右下腹剧痛,伴有恶心,呕吐,冷汗,脉细数,呼吸促,体温与血压下降(休克期),经1～2小时后腹痛及其他症状暂时缓解(平静静).不久体温又迅速上升并出现腹膜炎征象,表现为腹胀,持续性腹痛,腹壁紧张,广泛压痛及反跳痛,肠鸣音减弱至消失,腹腔内有游离液体,X线检查膈下有游离气体,白细胞数较原先增高伴核左移(腹膜炎期).肠穿孔的诱因大致与肠出血相同,有的病例并发肠出血的同时发生肠穿孔.
3.中毒性心肌炎 发生率3.5%～5%,常见于病程第2～3周伴有严重毒血症者.临床特征为心率加快,第一心音减弱,心律不齐,期前收缩,舒张期奔马律,血压偏低,心电图显示P-R间期延长,T波改变,S-T段偏移等.这些症状,体征及心电图改变随着病情好转而恢复正常,但有报告伤寒痊愈1年仍遗留完全性房室传导阻滞并曾一度发生阿-斯综合征者.
4.中毒性肝炎 发生率约12.8%～60%,常见于病程第1～2周.主要特征为肝肿大,可伴有压痛,少数(0.4%～26.6%)出现轻度黄疸,转氨酸活性轻度升高,絮状反应及浊度试验一般正常.临床容易与病毒性肝炎或阿米巴肝炎相混淆.随着病情好转,肝肿大及肝功能可于2～3周恢复正常,仅个别病例可因深度黄疸并发肝性脑病而危及生命.
5.溶血性尿毒综合征 近年来国外报道的发病数有增加趋势,达12.5%～13.9%,国内亦有零星报道.一般见于病程第1～3周,约半数发生于第1周.主要表现为溶血性贫血和肾功能衰竭,并有纤维蛋白降解产物增加,血小板减少及红细胞碎裂现象.此征的发生与伤寒病情轻重,患者红细胞G-6PD有否缺陷以及氯霉素应用无关,可能由于伤寒杆菌内毒素诱使肾小球微血管内凝血所致.
除上述并发症外,伤寒杆菌所致肺部感染,急性胆囊炎,溶血性贫血,DIC等也可见到.
