Lynch综合征相关子宫内膜癌合并静脉血栓栓塞症病例分析
1 病例报告
患者，45 岁，因右下肢肿痛 1+ 个月，胸闷 3 天于 2018 年 7 月 27 日入本院。患者 1+ 月前无明显诱因出现右下肢肿痛，于 当地医院下肢血管彩超检查示右下肢深静脉血栓形成，遂住院 行抗凝治疗( 低分子肝素 6000 U 皮下注射，每 12 小时 1 次) ，2 周后症状好转出院。患者出院后未继续规律抗凝治疗，3 天前 再次出现右下肢肿痛，伴胸闷、咳嗽，有痰不易咳出，遂于我院 急诊就诊，血气分析无明显异常，无发热、头痛、咯血、胸痛等表 现，下肢血管彩超检查示右下肢多发深静脉血栓形成，肺部 ( CTA) 示双肺动脉多发肺栓塞，其中双下肺动脉干管腔狭窄程 度大于 95%，遂以“肺栓塞，右下肢深静脉血栓形成”收入本院 呼吸危重症科。既往史: 结肠癌术后 6 年。患者平素月经规 律，2018 年 4 月起经期由 5～ 6 天延长至十余天，末次月经 2018 年 6 月，至入院时仍未干净。家族史: 母亲、哥哥有结直肠癌病 史。 入院查体: T 37. 1℃，R 25/min，P 114/min，BP 103/65 mmHg， 心律齐，双肺未闻及干湿啰音，腹平软，右下肢稍肿胀，无压痛，双 下肢足背动脉搏动可触及。实验室检查: 白细胞计数( WBC) 12. 04× 109 /L，血 红 蛋 白 ( Hb ) 73 g /L，C 反 应 蛋 白 ( CRP ) 246. 89 mg /L，D－二聚体 5. 21 mg /L。入院后继续行抗凝治疗 ( 低分子肝素 6000 U 皮下注射，每 12 小时 1 次) ，并予抗感染、 化痰、止咳等对症处理。治疗期间患者阴道流血量增多，2018 年 7 月 30 日复查血常规示 Hb 降至 65 g /L，予输血治疗并减少 低分子肝素用量。调整抗凝剂量后，患者阴道流血量减少，但 右下肢肿痛加重，并出现左下肢肿胀，复查下肢血管彩超示双 下肢多发深静脉血栓形成。由于患者同时存在异常子宫出血， 故完善 妇 科 相 关 检 查，免 疫 学 检 查 示: 肿 瘤 糖 类 抗 原 125 ( CA125 ) 1095. 16 U/ml，肿 瘤 糖 类 抗 原 19 － 9 ( CA19－9 ) 88. 2 U/ml，甲胎蛋白( AFP) 、癌胚抗原( CEA) 、肿瘤糖类抗原 153( CA153 ) 、人绒毛膜促性腺激素( β-hCG) 正常; 盆腔彩超检 查示: 子宫内膜厚11 mm，回声欠均，子宫右侧壁可见 80 mm× 57 mm 低回声团块向外突出; 上下腹及盆腔 CT 检查示: 右侧 附件区 72 mm×70 mm×96 mm 囊实性占位，伴腹膜后多发肿大 淋巴结。妇科会诊考虑子宫内膜病变可能，暂予口服地屈孕酮 ( 10 mg，每天 2 次) 止血，待血栓情况稳定后尽快行子宫分段诊 刮术明确诊断。继续抗凝治疗期间，患者阴道流血量逐渐增多 至每日 700～ 1200 ml，血压低至 87 /44 mmHg，Hb 降至 55 g /L， 考虑出现休克，予输血、补液等对症处理，并在停用低分子肝素 1 天后行宫腔止血球囊置入术，术中同时予诊断性刮宫，术后 病理检查示: 子宫内膜癌。 经全院多学科会诊讨论，患者在置入下腔静脉滤器后，于 2018 年 8 月 22 日行姑息性腹式全子宫+双附件切除术，术中 于右侧宫角可见 5 cm×6 cm×8 cm 肿物，与右侧附件及部分小 肠形成致密粘连，分离粘连后完整切除肿物。术后病理检查 示: 中分化子宫内膜样腺癌，浸润深度＞1 /2 子宫壁厚度，累及 右侧附件、子宫颈间质及肠系膜表面; 免疫组化微卫星不稳定 性( MSI) 初筛示 MLH1( +) 、PMS2( +) 、MSH2( －) 、MSH6( －) ; 外周血基因检测示 MSH2 基因外显子 2、3、4 杂合缺失。结合 病史诊断为 Lynch 综合征相关子宫内膜癌合并静脉血栓栓塞 症( VTE) 。患者术后 1 周复查血管彩超示下腔静脉及左下肢 深静脉新发血栓形成，予口服利伐沙班( 15 mg，每天 2 次; 3 周 后，20 mg，每天 1 次) 治疗。患者术后行 TP 方案( 脂质体紫杉 醇 135 mg /m2 ，顺铂70 mg /m2 ，每 3 周 1 次) 辅助化疗共 4 次。 第 1 次化疗后患者 CA125 降 至 31. 3 U/ml; 但 第 4 次 化 疗 前 CA125回升至81. 8 U/ml，复查盆腔彩超示: 阴道残端见26 mm× 16 mm×20 mm实性低回声肿块，考虑子宫内膜癌复发。由于 化疗未能控制病情的进展，患者于 2018 年 12 月 26 日起行辅 助放射治疗( IMRT-7 野设计，50 Gy /25 Fr) 。完成放疗后，患者 复查 CA125降至12. 8 U/ml; 下肢血管彩超示新发血栓已全部机 化再通，陈旧血栓引起的管腔狭窄程度均小于 50%; 肺部、上下 腹及盆腔 CT 未见明显病灶残留，双侧肺栓塞病灶消失。目前 患者处于定期门诊随访中。
2 讨 论
1 子宫内膜癌合并 VTE 的临床表现与诊断 VTE 包括深 静脉血栓形成( DVT) 与肺血栓栓塞症( PTE) 。DVT 常表现为 肢体肿痛、浅静脉曲张等，受累及的静脉在彩超检查下具有不 能被压陷或管腔内无血流信号等特征，且彩超检查具有无创性 及可重复性等优点，是目前诊断 DVT 首选的影像学检查。目 前 CT 肺动脉造影是诊断 PTE 的金标准，表现为肺动脉内充盈 缺损、远端血管不显影等，且能同时显示其他胸部病变，有助于 鉴别诊断。本例患者入院时有典型的 VTE 相关症状和影像学 依据，其 VTE 的诊断并不困难。 Machida 等［1］的研究表明约 8. 7%的子宫内膜癌患者合并 VTE，其中近半数可继发 PTE。子宫内膜癌的确诊主要依赖组 织学检查，常通过分段诊刮或宫腔镜检查等方式进行内膜活 检。CT、磁 共 振 成 像 ( MRI) 、正电子发射计算机断层显像 ( PET-CT) 等影像学检查有助于初步了解病灶大小和累及范 围，但子宫内膜癌分期的确定仍需通过手术病理分期。本例患 者前期已具有异常阴道流血、CA125升高、影像学检查发现盆腔 占位性病变等依据高度提示子宫内膜癌，但由于患者因 VTE 尚在抗凝治疗中，诊刮等有创操作可能引起难以控制的大出 血，而停用抗凝药物则将加重 VTE，这一矛盾使患者子宫内膜癌的诊断因缺乏病理依据而陷入僵局。然而随着患者病情的 发展，失血引起的休克对其生命危害已超过 VTE，因此决定在 停用抗凝药物后予放置宫腔止血球囊并行诊刮术，患者得以确 诊子宫内膜癌合并 VTE。
2 子宫内膜癌合并 VTE 的治疗 子宫内膜癌的治疗以手 术为主，早期可行分期手术，范围包括全子宫、双侧附件及腹膜 后淋巴结切除，晚期则行肿瘤细胞减灭术，并根据手术病理分 期、组织类型以及有无高危因素等情况行术后辅助化疗、放疗、 内分泌治疗等［2，3］。本例患者术前合并严重的 VTE 和重度贫 血，难以耐受时间长、范围广、创伤大的子宫内膜癌分期术或肿 瘤细胞减灭术。权衡之下，姑息性全子宫切除术是使患者受益 最大的术式，这一术式虽然无法明确腹膜后淋巴结是否受到癌 细胞侵犯，但能够清除肿瘤原发病灶并预防再次出血，且手术 风险相对较小。 抗凝是 VTE 治疗的基础，能够有效抑制静脉血栓的形成 和发展，并促进已有血栓机化再通，目前常用的抗凝药物包括 普通肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班等［4］。正在行抗凝治 疗的患者在手术前需停用抗凝药物，普通肝素可在术前 4 ～ 6 小时停用，低分子肝素需在术前 24 小时停用，并于术后 24 ～ 72 小时重新启用，而口服抗凝药物则不常在围手术期使用。下腔 静脉滤器是一种 PTE 预防装置，可通过阻挡下腔静脉系统来 源的脱落血栓以减少 PTE 的发生。Adib 等［5］的研究表明在置 入滤器的情况下，对合并 VTE 的妇科肿瘤患者实施大型手术 是安全可行的。然而滤器本身作为血管内异物可增加血栓形 成风险，Matsuo 等［6］ 的研究表明术前置入滤器的患者继发 DVT 的风险显著升高。此外，滤器还可能出现移位、折断和引 起血管壁损伤等远期不良反应。因此，下腔静脉滤器在 VTE 患者中的围手术期应用目前尚有争议。本例患者具有恶性肿 瘤、3 个月内的 VTE 事件、手术、长期卧床等多个危险因素，围 手术期新发 DVT 风险高，因此患者在术前置入了下腔静脉滤 器，以预防围手术期新发 DVT 栓子脱落进一步加重 PTE。术 后患者的出血病灶已去除，抗凝药物的使用不再受限制，故可 在充分抗凝治疗的基础上，待血栓情况好转后再取出滤器，以 避免远期不良反应。
3 Lynch 综合征相关子宫内膜癌的诊断与干预 Lynch 综 合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌，是由于 MLH1、MSH2、 MSH6、PMS2 等 DNA 错配修复基因缺陷( dMMR) ，引起细胞出 现高频微卫星不稳定性( MSI-H) ，与结直肠癌、子宫内膜癌等 多种恶性肿瘤的遗传易感性密切相关［7］。约 2% ～ 4%的子宫 内膜癌与遗传性肿瘤综合征有关，Lynch 综合征是其中最常见 的一种，具有 Lynch 综合征的女性其子宫内膜癌终身患病风险 可高达 40% ～ 60%［8］。对于怀疑 Lynch 综合征的患者，如有肿 瘤标本可先通过免疫组化进行 MSI 初筛，但确诊 Lynch 综合征 仍需要进行基因检测。本例患者子宫内膜癌标本 MSI 初筛阳 性，基因检测亦证实 MSH2 杂合缺失，可诊断为 Lynch 综合征 相关子宫内膜癌。然而，患者本次发病前已有结肠癌病史及家 族史，提示可能存在遗传性肿瘤综合征，若能更早地诊断 Lynch 综合征，通过定期行子宫内膜活检筛查，有可能在内膜 病变的早期发现和治疗，从而获得更好的预后。 研究表明具有 dMMR 及 MSI-H 等遗传特性的肿瘤可对 PD-1/PD-L1 阻断治疗产生良好的反应［9］，美国食品药品管理 局( FDA) 已在 2017 年将具有这一特性的晚期实体恶性肿瘤纳 入了 PD-1/PD-L1 阻断治疗的适应证。本例患者已确诊 Lynch 综合征，因此有望在 PD-1/PD-L1 阻断治疗中受益。若患者子 宫内膜癌再次出现复发，免疫治疗可成为其备选的进一步治疗 方法。 综上所述，VTE 不是妇科肿瘤患者手术治疗的绝对禁忌 证，但需要多学科团队的合作支持，以提供合理的围手术期处 理和监护; 加强对 Lynch 综合征的认识对多种恶性肿瘤的筛查 和早期诊断具有重要意义，并有助于提供新的治疗策略。
参考文献略。
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