实验分析仪器--液质联用缺陷及解决办法
一、测定对象的局限性
虽然 LC-MS 技术在体内药物分析中的适用范围极广， 但是仍有一些类型的化合物不适合直接采用LC-MS 进行测定， 或者在特定的条件下直接采用LC-MS 分析不能达到灵敏度等要求。通常这样的情况还需要采用衍生化法或者其他更进一步的处理而使得检测复杂化。
1、小分子非极性化合物
目前利用大气压化学离子化﹙APCI﹚、大气压光电离化﹙APPI﹚等基于气相的离子化技术分析非极性化合物能够获得较为理想的质谱响应，但是对于某些极性极弱的小分子化合物，由于缺乏可解离的基团，无论采用何种离子化模式均难满足测定的需求，其中比较有代表性的是一些小分子醛、酮类化合物。
2 、小分子极性化合物
该类化合物中一些极性基团虽然能够有效地促进待测物解离，但是往往缺乏适当的疏水结构以帮助其更好地雾化，同时也缺乏在常用的反相色谱柱上的适当色谱保留。如氨基酸类、含有羧基的小分子化合物以及嘌呤嘧啶拮抗物。
1) 氨基酸类以及一些基于生理氨基酸结构改造的药物如如司坦类。结构中同时具有易质子化的基团﹙氨基﹚和易去质子化的基团﹙羧基﹚，因此在离子化过程中易发生反荷离子效应进而导致该类化合物的质谱响应极弱，甚至没有质谱响应。
2) 含有羧基的小分子化合物大多数羧基化合物在负离子条件下都能获得较高的质谱响应，但是对于一些结构较小并且极性较大的羧酸化合物，无论是质谱响应还是色谱保留行为均不理想，同时由于其较强的亲水性，也不利于样品的处理。
3) 嘌呤、嘧啶拮抗物通过干扰 DNA 的合成抑制肿瘤发生发展过程中必经的代谢路径，临床上通常用于白血病的治疗。但是其极性很强，且缺乏合适的离子化官能团而难以直接用液质联用进行检测。
3、痕量物质的分析
对于大多数易离子化的化合物甚至是一些非极性的化合物，采用 LC-MS 法分析都能够获得相当高的灵敏度，但是对于一些定量下限需要达到 pg 级甚至更高灵敏度的分析项目，如激素类药物，或者一些痕量内源性物质，也难以直接检测，故还需要考虑增强其检测限。
4、蛋白质以及多肽
目前常用的手段之一就是将待测蛋白质酶解为肽段后进行 LC-MS 分析。然而该法在实际操作中极其困难， 其中一个主要的问题就是蛋白经酶解后生成的肽段亲水性太强，不利于样品的处理和色谱保留。
二、多种物质的同时测定
对于复方制剂，当存在两种或多种药物的剂量相差悬殊的情况时，通常会导致各个待测物在生物体液中的浓度相差巨大，因而符合它们各自药代动力学研究的药物浓度的线性范围也相差甚远。此时需要对各个待测物的质谱响应、线性范围和灵敏度三者进行综合考虑。
虽然也有研究者尝试采用曲线回归法校正浓度与响应之间的非线性关系， 但是该法的耐用性仍然是个未知数。若不进行浓缩处理甚至为了保证良好的线性而稀释待测成分， 血药浓度低的成分的质谱响应就会降低，可能不能满足药动学研究所需要达到的灵敏度。
三、基质效应
基质效应是指色谱分离时共洗脱的物质改变了待测成分的离子化效率，所引起的信号的抑制或提高。
由于基质效应的出现可能在很大程度上破坏响应的稳定性以及结果的重现性，因此许多学者将其视为 LC-MS 技术最大的软肋。
消除基质效应的方法 ：
1) 改善样品前处理方法
2) 改善色谱条件
3) 改变离子化方式，抗基质干扰能力为： APPI＞APCI＞ESI
4) 减小进样量或稀释样品
5) 用某一物质为基准补偿基质效应以适应多组分分析的需求
6) 采用同位素内标，但是这种内标成本较高，不一定完全可靠
四、专属性结果的可靠性
虽然目前质谱的选择性是其他检测器难以比拟的，但高通量 LC-MS 分析有时会导致假阳性结果的出现，进而降低测定结果的可靠性。特别是当待测样品中存在原型药物的 II相代谢物时，假阳性结果出现的几率会更高。这是因为这类代谢物容易在离子源内发生中性丢失反应形成与母体药物相同的离子，从而影响对后者的准确定量。
质谱的专属性有时还会受到其自身分辨力的限制，尤其是当监测对象为单个离子或是伪离子对时，这种现象更为明显。
五、残留效应
残留效应是指在高浓度的样品进样分析后，在进样系统中残留了一定量的待测物，从而影响了下一次进样时低浓度样品测定结果的准确度。生物样品中待测物的浓度相差很大，高浓度样品与低浓度样品中待测物的浓度可能相差几百倍甚至几千倍，因此残留效应是LC- MS 在体内药物分析中遇到的“常见问题”。
残留效应产生的原因可能是清洗自动进样针的溶剂选择不当、洗针和进样程序设计不合理或者是进样针座吸附了待测物。
