儿童组织细胞坏死性淋巴结炎并中枢神经系统损害...
儿童组织细胞坏死性淋巴结炎并中枢神经系统损害病例分析
组织细胞坏死性淋巴结炎(HNL)是一种炎性免疫反应性非肿瘤性淋巴结肿大性疾病。临床特征为急性、亚急性起病，主要表现为发热、淋巴结大，以颈部为主。可伴肝和／或脾大、皮疹。确诊依靠病理检查，基本病理改变为淋巴细胞变|生、坏死、部分细胞母细胞化、组织细胞增生，但无中性粒细胞浸润。本病累及中枢神经系统者少有报道。现总结北京儿童医院收治的HNL病例资料并对国内外相关文献进行复习。
1.资料与方法
回顾性分析2009年1月至2014年12月北京儿童医院收治的4例HNI，合并中枢神经系统损害患儿的临床症状、实验室检查、诊治和转归。以“histiocytic necro．tizing lymphadenitis”、“central nervous system”、“meningi—tis，’、“组织细胞坏死性淋巴结炎”、“中枢神经系统”、“脑膜炎”作为检索词，通过PubMed、Web of Science、CNKI等数据库检索1979年至2014年HNL合并中枢神经系统损害中、英文文献16篇，其中儿童病例共12例，对其l临床特点、实验室检查、诊治及转归进行分析。
2.结果
2．1.临床资料
2．1．1.一般资料
例1，男，10岁。发热21 d，颈部淋巴大7 d，热峰38．3℃。
2．1．2.体格检查
双侧颈部及腹股沟可及数个肿大淋巴结，最大者直径约为1．5 cm X 1．5 cm，颈抵抗(一)，肌力V级，肌张力正常。Kernig征(一)，双侧Babinski征(一)。
2．1．3.实验室检查
血常规：白细胞(3．53～4．90)X109／L，中性粒细胞0．374～0．406，血红蛋白129～144 g／L，血小板(156～244)×109／L；C反应蛋白3．95～13．00 mg／L；天冬氨酸氨基转移酶41．6 U／L，丙氨酸氨基转移酶27．3U/L；动态红细胞沉降率20 mm／l h。
2．1．4.治疗与转归
入院后患儿最高体温41℃，颈部淋巴结活检病理回报：镜下可见多灶斑状区域，其内“星空”现象明显，斑驳区域之间可见大片状坏死灶，组织内可见散在的小淋巴细胞、组织细胞、浆细胞。免疫组织化学：CD3(+)，CD20(+)，CD2l(+)，Ki-67(40％阳
性)，CDⅫ(个别+)，问变性淋巴瘤激酶(ALK)(一)，CDl63(+)，CD68(+)，CD43(+)，GramB(+)；EB疖i毒(EBV)原位杂交细胞(EBER)(一)，符合颈部淋巴结HNL改变。送检外院病理会诊亦符合HNL淋巴结改变。患儿第14天嗜睡，反应迟钝，小便失禁。第19天
出现惊厥，为强直阵挛性发作。第22天呼吸节律不规整，出现脑疝。第40天意识好转，自主活动逐渐增多，双眼睑下垂，四肢肌力Ⅲ级，吉‘语不清，偶有秽语。第63
天患儿出院，双眼视力下降，右眼内收受限，肌力Ⅲ级。实验室检查：脑脊液细胞数(0～2)X 106／L，糖5．07～6．57 mmoL／L，蛋白454～1 288 mg／L。脑脊液EB病毒
壳抗原(EBV)一VCA-IgM、VCA—IgG、NA—IgG(+)，EAIgA、EBV—DNA(一)；血EBV—VCA-IgM、EA—IgA、EBV—DNA(一)，VCA—IgG、NA-IgG(+)。血培养、支原体抗
体、抗链球菌溶血素“O”(ASO)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、柯萨奇病毒抗体(COX)等均为阴性。CD系列：CD4+T淋巴细胞减低(22．1％)，CD8+T淋巴细胞升高(42．3％)，CD4／CD8 0．5，B淋巴细胞减低(8．2％)，自然杀伤(NK)细胞正常(16．0％)。头颅影像学：MRI示双侧大脑半球白质长他信号，双侧苍白球、双侧小脑半球、大脑脚、桥脑内异常信号。大脑半球、基底节区及脑干多发出血灶。住院期间应用更昔洛韦、甲泼尼龙治疗(表1)。出院后患儿行高压氧及康复治疗，1年随诊言语功能恢复，右眼内收受限，双下肢肌力V级，头颅磁共振成像提示双侧海马萎缩，原白质内异常信号基本吸收。
表1 组织细胞坏≯匕性淋巴结炎4例患儿的治疗与转归
表2 组织细胞坏死性淋巴结炎4例患儿基本情况
2．1．5.余3例患儿情况
3例均为青春期发病，一般临床表现、中枢受累情况、治疗见表1～3。与例1相比，余
3例患儿神经系统症状轻，仅表现为不同程度的头痛，仅例3一过性意识障碍。例2脑脊液EBV—VCA—IgM(+)且淋巴结EBER(+)。例3头颅MRI示左侧小脑半球片状长Tl长他信号，增强MRI示硬脑膜不规则强化，余患儿头颅核磁未见明显异常。例2、例4随访3年未复发，例3随诊0．5年未复发。
2．2.文献总结
12例均行淋巴结病理活检确诊为HNL。发病年龄8～16岁，男女比例为1：1。无菌性脑
膜炎8例(67％)，脑炎3例(25％)，硬膜下积液1例(8％)。头痛12例(100％，12／12例)，意识改变3(43％，37例)，抽搐0例(o％)，颈强直7例(88％，7／8例)。神经系统受累症状出现时间为病程第1—5周，持续时间1～4周。脑脊液压力增高1例(33．0％，1／3例)，细胞数升高10例(100．0％，10／10例)，7例(87．5％，7／8例)分类以单核细胞为主，糖减低3例(33．0％，3／9例)，蛋白升高7例(78．O％，7／9例)。有病原学描述的病例共6例，包括EBV、CMV、HSV、人类疱疹病毒(HHV)-6、HHV一8等抗体或PCR检测，均为阴性。5例有头颅影像学描述，其中4例(80％)头颅影像学有改变，脑实质病变可累及海马、颞叶、尾状核、软脑膜等，亦可出现软脑膜强化、硬膜下积液。7例(88％，7／8例)接受激素治疗，1例行硬膜下积液引流术。6例(76％，6／8例)预后
良好，1例(12％，1／8例)反复出现无菌性脑膜炎，1例(12％，1／8例)存在神经系统后遗症。各患者情况见表3。
表3 儿童组织细胞坏死性淋巴结炎并中枢神经系统损害文献12例与本研究4例情况
注：CNS：中枢神经系统；N：未描述；G：痊愈；s：后遗症；R：复发；c：本院收治病例：I cmH20=O．098 kPa
3.讨论
有关HNL合并中枢神经系统损害个例报道呈上升趋势，考虑与对本病认识增多并及时完善淋巴结活检有关。
HNL的病因尚小明确，认为是由自身免疫或病毒作用下T淋巴细胞介导的免疫应答的过度反应，病原可能为EBV、CMV、弓形虫、HHV-6等。在本研究查阅的6例文献中均无病原阳性结果，而本院4例患儿有2例有明确EBV感染证据。例1、例2脑脊液中EBV．VCA．
IgM(+)，存在EBV脑炎。在EBV感染的疾病谱中，发生HNL者屡见报道Ⅲ’1“，但无合并中枢神经系统损害的病例报告。有研究表明在坏死区域周围增生的淋巴组织LMP-1(是唯一已被可定的EBV致瘤蛋白)阳性表达率为40％，与反应性增生的淋巴组织比较有统计学差异，这在一定程度上说明EBV可能参与了HNL疾病的过程。本研究中例1 HNL淋巴结EBER阴性，推测EBV引起免疫紊乱可能是导致HNL发生、发展的重要原因之一。例2淋巴结EBER为阳性，推测EBV感染在HNL疾病过程中起了直接侵犯的作用。而EBV脑炎是
否为EBV感染所致HNL的特殊表现形式，HNL的中枢神经系统损害与EBV感染的相关性均有待进一步研究。
儿童HNL合并中枢神经系统损害的表现形式主要为无菌性脑膜炎，也可为脑炎、硬膜下积液等。临床可表现为头痛、呕吐、意识障碍、惊厥，查体可见颈抵抗、病理征阳性。这些症状于发热淋巴结大数周后出现，但值得注意的是，在成人病例报道中，神经系统症状可先于淋巴结大数周出现。脑脊液改变可表现为细胞数正常或升高，分类多以单核为主，脑脊液生化改变可为糖减低、蛋白升高。头颅影像学受累部位分散，刘于诊断本病特异性不高。
HNL为自限性疾病，文献中并无标准化诊疗方案。多数采用对症治疗。本研究多数病例应用激素治疗，文献报道其可加快患者症状缓解的速度，对伴发脑膜炎患者的症状缓解有促进作用。本研究4例患儿从发病到确诊的平均时间为4．3周，经历抗病毒、抗感
染等多种治疗。因此对于发热、淋巴结大且伴有中枢神经系统症状的患者应积极进行淋巴结活检以明确诊断，简化用药，减少患者痛苦及花费。本病多数预后良好，但
可出现复发病例。另外，文献中和本研究各有1例出现神经系统后遗症表现，考虑与颅内病变范围广泛相关。
总之，儿童HNL合并中枢神经系统损害多数为良性临床过程，预后良好，但可出现反复发作，有必要长期随诊。中枢神经系统损害为罕见性疾病，可表现为无菌性脑膜炎、脑炎等，EBV与HNL相关性有待进一步研究。
