你知道成人still病吗？该做哪些检验？
大家知道成人still病(Adult-onset Still's disease, AOSD)吗？说实话，笔者之前也只是听过而已，直到遇见下文的病例才有了更深刻的了解。
几周前的一个晚上，笔者正值夜班一位母亲带着女儿就诊于我院发热门诊。患者为20岁青年女性，于一周前无明显诱因出现发热，最高温度达40℃，伴畏寒、寒战，有咽痛，多关节痛（双肘、双膝），肿胀不明显，发热时会出现红色皮疹，分布于四肢远端、颜面部以及前胸上部，伴瘙痒，烧退疹消。先到当地医院就诊。
【实验室检查】
新冠病毒核酸（-）性，新冠病毒抗体（-）性，给予头孢，哌拉西林他唑巴坦等抗感染治疗一周后，咽痛消失，但仍有发热，口服布洛芬体温可维持正常4h左右，给予注射地塞米松后体温可维持正常24h左右，关节疼痛未见明显改善且有加重趋势。遂来我院就诊。
【实验室检查】
胸部CT显示双侧少量胸腔积液。心脏彩超和腹部彩超未见异常。综合患者临床表现、实验室检查以及治疗史，考虑成人still病(Adult- onset Still's disease, AOSD)可能，入住我院风湿免疫科。
那么，什么是AOSD呢?
成人斯蒂尔病(Adult onset Still's disease，AOSD) 是一种少见的自身免疫性和炎症性疾病，1897年 George Frederick Still首先描述了22例全身型幼年特发性关节炎的症状，Still病由此得名。1987年国内正式命名为成人Still病。本病女性多发，发病高峰年龄为15-35岁，发病率为0.1/10万～0.39/10万，病因尚不明确。有研究发现，AOSD患病的易感性与遗传因素密切相关，尤其是与特定的人白细胞相关抗原(human leucocyteantigen，HLA)基因型的关联性密切。此外，炎性因子多态性也与AOSD患病的易感性相关。大多数学者认为细菌或病毒感染等诱发因素在具有遗传易感性患者中触发炎症反应，导致细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18和肿瘤坏死因子（TNF）等过度产生造成细胞因子风暴，加之炎症负向调控的缺失，导致了AOSD的发生。
AOSD的临床表现和实验室检查
发热，皮疹，关节痛或关节炎，咽痛为AOSD患者最主要的临床表现。几乎所有患者均有发热，峰值可超过39℃，且通常为首发症状。皮疹常难与其他一些非典型性皮疹相鉴别，若行皮肤活检，结果多为真皮浅层及血管旁见少量淋巴细胞、中性粒细胞或浆细胞浸润。患者关节疼痛关节炎，多累及膝、肘、腕和踝关节，高热时疼痛明显加重。咽痛在发病前、病程中、每次复发时均可出现。此外，患者还会出现淋巴结或肝脾肿大等表现，严重者可伴系统损害。
AOSD的实验室检查缺乏特异性，90%患者血CRP升高，ESR加快，80％的患者WBC计数升高，中性粒细胞%>80％。肝功能异常很常见，主要是丙氨酸氨基转氨酶和乳酸脱氢酶轻中度增高。血清淀粉样蛋白升高，而类风湿因子和抗核抗体一般为阴性。血清降钙素原无显著升高，一般≤0.5ng/mL，可与感染性疾病鉴别。
虽然AOSD的实验室检查缺乏特异性，但是血清铁蛋白（serum ferritin，SF）显著升高对于AOSD的诊断、鉴别诊断以及监测疾病活动度具有重要意义。铁蛋白是1937 年 Laufberge 首先分离出来的一种分子量较大的含铁蛋白质，是一种 24 个非共价健连接的亚单位组成的、分子量约为 450 000 的大球形蛋白，具有强大的铁结合和储备能力，是铁贮存的形式之一，广泛分布于机体组织细胞内，主要存在于肝、脾、骨髓等网状系统内。正常情况下，铁蛋白为临床上用于显示铁储备及其铁营养状况的标志，在炎症或某些疾病活动期，铁蛋白不仅能够反映急性期反应，并且起到促炎作用。
在AOSD患者的实验室检查中，SF越高，对AOSD的诊断越有意义。有学者报道，约70％的AOSD患者有高铁蛋白血症；38％的AOSD患者血清铁蛋白水平高于2 000ug/L。多数研究认为，如果SF水平超过1 000ug/L，同时伴有上述临床症状，则提示AOSD。SF水平与疾病活动性存在相关性，当疾病进入缓解期，血清铁蛋白水平下降至正常，故可作为评估治疗效果的指标。血清铁蛋白升高也见于其他疾病，如一些浸润性疾病(血色素沉着病、代谢病)、感染、恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤)和巨噬细胞活化综合征等。然而，AOSD患者血清铁蛋白水平的升高比其他自身免疫性疾病或炎症性疾病更为显著。
SF升高的机制尚不清楚，据相关文献报道主要与以下几个方面有关：
（1）IL-6、TNF-α、IL-1β等细胞因子诱导。
（2）铁蛋白受体下降。
（3）铁离子可直接参与机体免疫调节。
（4）炎症使铁蛋白在单核-巨噬细胞系统中产生增多和（或）从受损的肝细胞中的释放增加。
AOSD的诊断标准
由于AOSD没有特殊表现和体征，容易误诊。AOSD有多套不同的分类诊断标准，如：Yamaguchi标准、Cush标准、美国风湿病学会ARA标准。目前，中国大多使用Yamaguchi标准作为AOSD的诊断标准。
本文患者的临床表现、体征以及检查结果如下：
①发热一周以上，最高达40℃；
②关节痛；有咽痛；
③随发热而起的红色皮疹；
④WBC 22.3×109/L，中性粒细胞 89.9%；CRP 95.11mg/L，ESR 62mm/h，抗感染治疗无效，无呼吸系统、消化系统、泌尿系统等感染症状；
⑤生化项目：SAA 97.4mg/L，铁蛋白 1183ng/ml，LDH 319.6IU/L，HBDH 227.8 IU/L，类风湿因子（RF）、补体（C3、C4）、免疫球蛋白定量测定（IgA、 IgM、IgG）、肿瘤标志物测定均在正常范围，甲功正常；
⑥免疫项目：抗可提取性核抗原抗体（ANA，AKA，抗dsDNA，抗SAA等）以及类风湿组合均为阴性，甲/乙/丙/戊肝抗原抗体均为阴性，链球菌溶血素O为阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体谱（抗PR3，抗MPO），狼疮六项均在正常范围；（因涉及项目太多，遂不一一列举）；
⑦颈部彩超显示双侧颈部多发淋巴结肿大，腹部彩超未见异常，关节彩超未见异常，颈部动脉以及上肢动脉大血管彩超未见异常；
⑧微生物：发热期采集的血培养结果阴性；
⑨骨髓象：增生活跃，粒系占有核细胞的77.5%，比例增高，部分细胞浆内颗粒粗大，红系淋系巨核细胞未见异常，没有血液系统肿瘤征象；
⑩EB病毒核酸，结核核酸以及巨细胞病毒核酸检测均为阴性。
综上，此患者满足Yamaguchi诊断标准，可以诊断为AOSD。
AOSD的治疗
目前AOSD尚无根治方法，但如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作、防止复发。临床上主要运用的药物有NSAIDs、糖皮质激素和其他免疫抑制剂。急性发热炎症期的治疗可首先单独使用非甾类抗炎药(NSAIDs)；对单用NSAIDs不缓解．加用糖皮质激素；仍不缓解或激素减量复发，加用抗风湿药物(DMARDs)，首选甲氨蝶呤(MTX)；病情控制不满意，在MTX基础上，联合其他DMARDs，部分难治或重症患者，可配合糖皮质激素冲击治疗，必要时予生物制剂。本文患者经甲泼尼龙治疗后，体温恢复正常且稳定，皮疹消失，关节痛逐渐消失，各项血液检查均降到正常（WBC 6.3×109/L，NEUT 74.5%，CRP<2.5mg/L，SF159.4ng/ml），达到出院标准，嘱其定期复查，不适随诊。
AOSD的预后
AOSD患者的病情、病程呈多样性，少部分患者1次发作缓解后不再发作，有自限倾向。而多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型，最终表现为慢性关节炎，出现软骨和骨质破坏，酷似RA。AOSD临床表现及辅助检查缺乏特异性，血清铁蛋白的检测有助于诊断和判断疾病活动度，疑似AOSD的患者应严格鉴别诊断并排除其他疾病才能明确诊断。即使确诊后，仍要在治疗、随访过程中进一步除外其他疾病可能，随时调整药物，以改善预后；且长期观察随访，注意转化为诸如肿瘤、感染和其他疾病等，从而修订诊断，改变治疗方案。
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