赵家军教授团队在胆固醇代谢研究领域取得重要进展
卵泡刺激激素（FSH）是腺垂体分泌的一种糖蛋白激素，其主要作用是促进卵巢合成与分泌雌激素【1】。在女性绝经过程中，体内FSH的水平随着卵巢功能衰竭而升高【1】。绝经对女性的健康及生活质量具有严重的影响，导致女性非酒精性脂肪肝、血脂紊乱、心血管疾病及骨质疏松等疾病发病率显著升高【3-5】。近年来的研究发现FSH在绝经相关疾病的发生发展中也发挥着重要的作用。Sun et al.发现高FSH会加剧小鼠的骨质流失，导致骨质疏松【6】。黄荷凤院士团队发现FSH可抑制低密度脂蛋白受体（ low density lipoprotein receptor ，LDLR）的表达，从而导致血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-cholesterol，LDL-C）水平的升高【7】。那么是否可以用抗体阻断FSH从而降低胆固醇，最终减少绝经期妇女体内由于FSH水平变化导致的代谢紊乱问题呢？
近日，Cell Research在线发表了山东大学附属省立医院赵家军教授团队题为Blocking FSH inhibits hepatic cholesterol biosynthesis and reduces serum cholesterol 的最新研究成果。该研究发现应用FSHβ抗体阻断FSH效应，可以有效地减少肝脏胆固醇合成并降低血清胆固醇水平，从而为预防和治疗绝经相关胆固醇代谢紊乱提供新的潜在治疗靶点和策略。
在本研究中，赵家军教授团队研究人员通过流行病学调查发现与生育期女性相比，早期围绝经期（指妇女绝经前后的一段时期）女性雌激素水平无明显变化，仅FSH水平升高，其血清胆固醇水平以及高胆固醇血症患病率均显著增加，进一步的统计分析结果表明FSH，独立于雌激素以外，与血清胆固醇具有正相关关系。
研究人员进一步构建卵巢去势小鼠模型，并在此基础上外源性补充雌激素和FSH以模拟人类早期围绝经期激素变化特点。正是这一创新性的小鼠模型，发现了FSH可以通过肝脏调控胆固醇合成增加血清胆固醇水平。FSH与FSH受体结合，激活Gi2α/β-arrestin-2/Akt信号通路，解除FoxO1与SREBP-2启动子的结合，促进SREBP-2表达，进一步诱导胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）的表达，从而增加胆固醇合成，导致胆固醇的沉积和血清胆固醇水平上升（下图）。
更重要的是，研究人员发现在体内以及体外应用FSHβ抗体拮抗FSH与其受体的结合或敲除FSH受体基因表达，能够有效逆转FSH升高或高脂饮食诱导的肝脏中HMGCR表达，进一步减少肝脏胆固醇沉积及体内胆固醇水平。研究结果提示，阻断FSH效应可显著改善FSH升高或高脂饮食诱导的高胆固醇血症，为绝经相关胆固醇代谢紊乱提供了新的潜在干预靶点和策略。
赵家军教授带领的团队多年来一直致力于内分泌与脂代谢相关关系的研究。 团队在Cell Research、Hepatology、Journal of Hepatology等国际著名期刊发表多篇相关研究论文。
该文章以山东大学为第一和通讯作者单位，临床医学院博士生郭艳静为第一作者，山东大学附属省立医院赵家军教授、高聆教授和宋勇峰博士为共同通讯作者。
参考文献
1. Sairam, M. R. in Encyclopedia of Reproduction, (eds Knobiland, E. & Niell, J. D.) 552–565 (Academic Press, Inc, New York, 1999).
2. Randolph, J. J. F. et al. Change in follicle-stimulating hormone and estradiol across the menopausal transition: effect of age at the final menstrual period. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 746–754 (2011).
3. Thurston, R. C. et al. Gains in body fat and vasomotor symptom reporting over the menopausal transition: the Study of Women’s Health Across the Nation. Am. J. Epidemiol. 170, 766–774 (2009).
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5. Stepnick,L.S..The frequency of bone disease.In Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General, J.A.McGowan,L.G.Raisz, A.S.Noonan, and A.L.Elderkin, eds. (Washington,DC:Office of the US Surgeon General),pp.68–87 (2004).
6. Sun, L. et al. FSH directly regulates bone mass. Cell. 21；125(2):247-60 (2006).
7. Song, Y. et al. Follicle-Stimulating Hormone Induces Postmenopausal Dyslipidemia Through Inhibiting Hepatic Cholesterol Metabolism. J Clin Endocrinol Metab.101(1):254-63 (2016).
