肿瘤分子靶向治疗和个体化治疗
所谓肿瘤靶向治疗，俗称“生物导弹”，指的是通过结合肿瘤生长相关的特定“靶标”，破坏其信号通路，进而阻止肿瘤发生发展的一种治疗策略。与传统细胞毒性化疗不同，分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，可以发挥更强的抗肿瘤活性，对正常细胞的毒副作用也更小。[1]
可是，肿瘤相关“靶标”这么多，该怎么选择合适的靶点呢？
要回答这个问题，首先，你得知道肿瘤是怎么形成并发展的。
图1 肿瘤发展标志及其治疗策略[2]
2011年，来自瑞士癌症临床研究中心的Doug Hannahan与来自麻省理工学院的Bob Weinberg在《细胞》杂志上刊文指出，癌症起源于六个过程：“维持增殖信号，逃避生长抑制因子，抑制细胞死亡，无限复制，诱导血管生成， 以及激活浸润和转移，”如图1[2]。他们还指出，癌症发生的根本原因就在于基因组的不稳定性。
而靶向治疗，即是从这众多的致癌因素中找到那个对应的已经明确的致癌位点（蛋白分子或基因片段等），设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地结合该靶点，抑制细胞信号传递，最终使其特异性死亡。
图片来源：网络[3]
目前，依药物成分，靶向药物主要包括抗体药物和小分子抑制剂等。依作用机理而言，药物类别更是五花八门，不胜枚举, 就看你要针对的是肿瘤的哪个特性，哪条通路了。
依据图1，小编简单举几个栗子大家就明白啦~
1. 肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）
实体瘤要想发展壮大，离不开血液的供应，因此VEGF及其相关通路就成为了一个很好的靶标。目前已有多种相关药物上市, 如：aflibercept, bevacizumab等。
2．免疫检查点
最近大热的肿瘤免疫疗法，针对的便是肿瘤“免疫逃逸”的特性，通过抗体分子或抑制剂阻断其逃逸信号通路，进而使免疫系统对肿瘤进行识别杀伤。代表药物：Keytruda, Opdivo等。
3. 肿瘤代谢
三羧酸循环中的限速酶IDH在为细胞新陈代谢提供能量等方面发挥重要作用。而肿瘤细胞会发生IDH功能性获得突变，并能进一步导致DNA甲基化进而引起某些抑癌基因的沉默。基于此， 2017年8月1日，IDH2抑制剂(商品名为Enasidenib)被美国FDA批准上市，适应症为急性骨髓性白血病。
4. 肿瘤转移
c-Met 是肝细胞生长因子（HGF）的高亲和性受体， HGF/c-Met 信号通路在多种恶性肿瘤中过度表达，与肿瘤的生长、转移密切相关。针对该通路的代表药物包括Cabozantinib，Crizotinib等，多数正处于临床研究阶段。
5. 细胞周期蛋白
CDK4/6 （周期蛋白依赖性激酶4/6）是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期(G1 期)向 DNA 复制期(S 期)转变，研究发现，多癌种均出现CDK4和CDK6的过度活化现象。而CDK4/6 抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。代表药物：Palbociclib，Ribociclib，Abemaciclib，适应症均为乳腺癌。
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当然了，因为肿瘤的异质性，并且单个癌细胞可以利用多种分子路径以维持生存，单独一种“靶向治疗”药物并不会消灭所有的肿瘤细胞，断了一条路，它自会寻找其他的法子活下去。
比如，诱导细胞凋亡的药物可以过度活化癌细胞有丝分裂信号传导通路，进而弥补药物治疗对其造成的伤害，因此，单一治疗可能无法起到足够疗效，联合用药正在逐渐成为主流治疗手段的发展方向。
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虽说目前多种多靶点抑制剂得到了很好的研究和发展，如索拉菲尼——可以独特抑制数种激酶的抑制剂，但理论上，多个纯正靶点联合用药貌似更具优势，比如可以最大限度的发挥细胞杀伤效应，减少细胞毒性等。[4]
其中，由于免疫检查点靶向药物的作用机制，使其无论和其他靶向药物或常规肿瘤治疗手段之间都存在非常宽广的联用空间，联用治疗具有适应证更广、药物活性更强、临床疗效更持久、不良反应可能更低的优势，有望成为肿瘤治疗的中流砥柱。[5]
目前研究较为火热的联用方案包括纯免疫检查点药物联用，免疫检查点药物联用靶向抗体药物/靶向小分子药物/传统化疗、放疗、 肿瘤外科手术，BsAb等。
图片来源：网络[6]
不可否认，靶向治疗极大推动了肿瘤治疗的进展，而随着人类基因组测序的完成，“精准疗法”也逐渐进入大众视野。大名鼎鼎的EGFR抑制剂-吉非替尼，便是这个时代无可替代的标杆。
1980 年代，人们发现肺癌患者的 EGFR 信号通路存在激活现象。基于靶向治疗的设计思路，研究者开发出小分子药物吉非替尼，并先后于2002年、2003年在日本、美国获批上市，但2年后却遭退市，原因在于FDA 认为缺乏证据证明吉非替尼显著延长了患者的生命。
不过，中国学者吴一龙医生等在回顾性分析中发现，吉非替尼在肺癌病人中治疗效果确实一般，但在亚洲女性无吸烟史患者中的响应率比较高，这部分病人往往携带 EGFR 基因突变。于是，他们在中国和全亚洲做了一个有划时代意义的临床试验 “IPASS”，对病人进行基因筛选，找出那些携带 EGFR 基因突变的患者，观察药物疗效，最终证明：与化疗相比, 携带 EGFR 突变的病人服用吉非替尼中位生存期从 6-7 个月延长到了 12 个月；而不携带 EGFR 突变的病人，生存期反而缩短。正是由于这项研究，美国 FDA 于 2015 年重新批准吉非替尼上市，用于治疗携带 EGFR 突变的病人[7]。
而由各国顶尖科学家绘制的癌症基因组图谱则进一步推动了癌症治疗进入新兴的“精准疗法”时代。借助于该图谱，可设计多种药物攻击肿瘤内部的多个靶点或路径，选择最有可能对特定疗法产生反应的患者，真正实现“个体化医疗”[8]。
图2 癌症基因组图谱[9]
一直以来，肿瘤与人类的抗争从未停歇，随着医疗技术的发展，肿瘤患者生存率至今已得到很大改善，但无论是靶向治疗抑或个体化医疗，未来仍有很长的路要走。
癌症不愈，研究不止。
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