发现了使耐多药肿瘤变得脆弱的“弱点”
癌症研究人员面临的最大挑战之一是了解为什么一些患者对治疗没有反应。在某些情况下，肿瘤表现出所谓的多药耐药性(MDR)，这极大地限制了患者的治疗选择。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员发现了耐多药的原因之一，以及一种潜在的治疗策略。这项工作主要基于细胞系，因此离临床应用还有很长的路要走，发表在EMBO分子医学。
我们的发现“解释了为什么许多现有疗法对某些肿瘤不起作用，同时也发现了这些耐药癌症的弱点，”奥斯卡·费尔南德斯-卡佩蒂罗解释道，他是CNIO基因组不稳定小组的负责人，也是这项研究的主要作者。“我们现在知道，使用现有的药物可以利用这一弱点。”
正如研究显示的那样，FBXW7基因的失活突变“降低了对绝大多数可用疗法的敏感性”，作者写道，但同时使肿瘤细胞对一种特定类型的药物——那些激活“综合应激反应”(ISR)的药物——的作用变得脆弱。
这是人类癌症中很常见的突变
“FBXW7是人类癌症中最常见的10个突变基因之一，”作者补充说，它与“所有人类癌症的低生存率”有关。
这项研究首先在小鼠干细胞中使用CRISPR技术，寻找对顺铂、rigosertib或紫外线等抗肿瘤药物产生耐药性的突变。FBXW7基因的突变较早出现，表明该突变可能导致耐多药。生物信息学分析等数据库肿瘤细胞系百科全书(CCLE)，通过一千多个人类癌症细胞系对数千种化合物的反应的信息，证实了FBXW7突变细胞对该数据集中现有的大多数药物具有耐药性。
不考虑突变，进一步的分析癌症治疗反应门户(CTRP)显示FBXW7表达水平的降低也与化疗反应较差有关。事实上，作者建议使用FBXW7水平作为生物标志物来预测患者对药物的反应。
没有FBXW7，线粒体会受到压力
在确定了FBXW7缺乏和多重抗性之间的联系后，研究人员开始寻找其原因。他们在线粒体中发现了这种物质，线粒体是参与新陈代谢和细胞呼吸的细胞器。
fbxw7缺陷的细胞显示出了过量的线粒体蛋白，这在之前被发现与耐药性有关。然而，对这些细胞器的详细分析进一步揭示，这些多重耐药细胞的线粒体似乎承受了很大的压力。
一种对肿瘤细胞有效的抗生素
这种线粒体应激的发现将是确定克服FBXW7突变细胞耐药性策略的关键。线粒体是数十亿年前与原始真核细胞融合的古代细菌的残余;因此，如果抗生素攻击细菌，抗生素能杀死线粒体过多的癌细胞吗?
事实上，某些抗生素的抗肿瘤特性在过去已经被确定，但这些都是孤立的病例，因此可能归因于患者的未知个体突变。Fernandez-Capetillo和他的团队已经证明抗生素替加环素确实对fbxw7缺陷的细胞有毒性，这为解决多重耐药性开辟了一条新的研究途径。
通过过度激活应激反应发挥作用的药物
但可能更重要的是发现了为什么这种抗生素有抗肿瘤的特性。这篇刚刚发表的论文的作者表明替加环素通过过度激活综合应激反应(ISR)来杀死细胞，并进一步证明其他能够激活ISR的药物对FBXW7突变的细胞也有毒性。
值得注意的是，许多这些isr激活药物是目前临床常用的肿瘤治疗药物，到目前为止，人们认为它们是通过其他机制起作用的。然而，目前的研究表明，它们的抗肿瘤作用部分是由于其激活ISR的作用。
“我们的研究和其他最近的工作表明，激活ISR可能是克服化疗耐药性的一种方法。然而，仍有许多工作要做。哪种药物对ISR的激活效果最好、最强烈?哪些患者会从这种策略中获益最大?试图回答这些问题是我们近期的目标，”费尔南德斯-卡佩蒂略说。
这项工作得到了西班牙科学与创新部、西班牙抗癌协会(AECC)和“La Caixa”基金会等机构的资助。
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