表观遗传机制阐释肝纤维化的发生及诊治
表观遗传机制参与肝纤维化发生
纤维化发生是在肝损伤修复中产生疤痕组织的重要过程，肌成纤维细胞（MFC）是成纤维性胶原疤痕组织的主要来源。
MFC在非损伤组织中少见，但在外伤、炎症或感染时通过肝脏内驻留细胞、肝星状细胞（HSC）的分化转化，或循环纤维细胞浸润和激活而产生，上皮-基质转化（EMT）的可能来源尚存争议。
大量文献描述了信号传导分子、转录因子控制MFC的主要纤维化发生特征，如收缩、迁移、增生、产生细胞外基质分子、表达促纤维化发生的生长和细胞因子以及对凋亡耐受。然而，目前尚不明确这些信号分子的作用，以及怎样协同作用控制细胞的适应性，并引起产生MFC的物理和生化修饰。
已有报告表明，表观基因组（epigenome）的调节子对MFC的表型和纤维化发生功能有着重要影响。表观基因组为一项总体名称，是指可调节的、适应性的生物学编码，以及指令细胞怎样诠释其DNA基因组。表观调节高度复杂，最具代表性的分子组份包括通过甲基化修饰CpG二核苷酸、人染色体组蛋白组份的大量翻译后修饰、调节性非编码RNA。微小RNA（microRNA，miR）最为被广泛研究。表观调节可在细胞内一次改变大量基因的表达状态。这些机制操纵并决定了MFC的分化和发生、进展和逆转。
非基因序列改变的表观遗传分子机制
组蛋白修饰 组蛋白乙酰化与基因活化及DNA复制相关，组蛋白去乙酰化和基因失活相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂Tricostatin A可抑制纤维化发生，提示对纤维化发生有“允许”性的总体效果。
DNA甲基化 基因组CpG甲基化可抑制基因转录。抑制蛋白-Wnt途径通过表观抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ），使HSC转分化激活。这一表观调节包括PPAR-γ启动子诱导和募集甲基化-CpG结合蛋白MeCP2，伴随PPAR-γ的3’外显子H3K27甲基化，导致抑制性染色体结构形成。
miR miR作为在转录后水平调节基因表达的重要分子，参与肝纤维化发生最基本的细胞事件。对于健康肝脏，miR-29在HSC高表达；在纤维化发生过程中，促纤维化发生生长因子增加，以自分泌和旁分泌方式刺激HSC，抑制miR-29表达，进而导致促纤维化发生基因如Ⅰ型前胶原等表达抑制的解除。
高水平的miR-21减少抑制性Smad-7蛋白的表达，最终去除转化生长因子（TGF）-β 信号负反馈，引起促纤维化，使 TGF-β 信号上调。miR-146a控制a-SMA和SMAD4蛋白表达，在HSC中显著下调，其过度表达可导致凋亡增加。miR-19b和miR-335伴随HSC激活下调，miR-19b调节TGFβRⅡ及SMAD3表达，调节HSC激活相关的形态学改变。miR214-5p 在HSC转分化过程以及纤维化肝脏中上调，在人HSC 细胞株LX-2中过度表达，诱导基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9，以及a-SMA和TGF-β1。
表观遗传研究与临床肝纤维化的诊断和治疗
影响DNA甲基化的小分子药物或组蛋白修饰已用于临床肿瘤治疗。一系列miR已作为治疗靶向，如LNA-抗miR-122已在丙型肝炎病毒感染者中进行临床研究。Zebularin是DNA甲基转移酶抑制剂，可抑制人眼晶状体上皮细胞－肌成纤维细胞转分化，防止黏附、迁移和增生。具有相似机制的抗肝纤维化药物正在研发，迷迭香酸和黄芩苷可抑制经典Wnt信号和表观去除PPAR-γ的抑制。
异常miR表达伴随肝纤维化进展。肝纤维化动物和人体标本研究可识别与纤维化相关的特异性、主要miR表达谱。异常miR表达的信息可能为揭示纤维化发生机制和为肝纤维化诊断提供标志物，并有助于促成有效和安全的肝纤维化治疗策略。
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