Cell | 汤楠/陈静瑜揭示特发性肺纤维化（IPF）发生机制
异常的纤维化改变可发生于多个器官，比如肝脏、皮肤、肺等，这可以干扰或完全抑制基础器官或组织的正常结构和功能。其中，特发性肺纤维化 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 是最常见和普遍的肺纤维化类型。病人的肺泡区域，由于异常增多的间质细胞和细胞外基质，出现增厚的肺泡壁，这个过程导致病人不可逆的肺功能下降，甚至呼吸衰竭【1】。
据统计，全球有500万人患有IPF，而随着环境污染等肺部损伤因素的加剧，这个数字还在不断增加。目前，针对IPF的治疗手段非常有限，没有能显著延长病人生存时间的药物。因此，很多病人在诊断后的生存时间平均仅有4年。不仅如此，病人在这期间由于多种并发症的出现，生活质量和心理状态被严重影响【2,3】。
匮乏的治疗药物主要由于不清晰的IPF发病机制。为了更快的找到IPF治疗的靶点，近年来科学家们投入了大量的精力和时间，并对IPF的发病机制给出了很多提示：首先，科学家在少数IPF病人的肺部测到了和肺泡二型细胞（肺泡干细胞）功能相关的突变；此外，基因谱系追踪结果显示IPF的肺泡干细胞的基因表达谱发生了显著改变。这些结果指示肺泡干细胞可能在IPF的发生和发展过程中起了关键作用【4,5】。
来自北京生命科学研究所的汤楠课题组（NIBS汤楠研究员荣获2018年度“顾孝诚讲座奖”）近年来在肺泡干细胞的细胞行为和调控机制方面取得了突破性进展。主要揭示了机械张力通过调控多个信号通路共同促进了肺泡干细胞的增殖，分化和最后的肺泡再生（NIBS汤楠组同期两篇Dev Cell，封面论文报道肺泡发育过程及其调控机制）【6,7】。
2019年12月19日，汤楠课题组继续助力肺泡干细胞在生理和病理状态的机制和行为研究，与南京医科大学附属无锡市人民医院陈静瑜教授合作在Cell期刊上在线发表题为 Progressive pulmonary fibrosis is caused by elevated mechanical tension on alveolar stem cells 的研究论文。在该研究中，课题组人员建立了可以高度模拟IPF的小鼠模型，并进一步阐明：肺泡再生障碍导致肺泡干细胞暴露于持续升高的机械张力，是诱发肺纤维化从肺叶边缘起始并不断向肺中心进行性发展的关键驱动因素。
在该项研究中，研究组发现细胞周期调控蛋白Cdc42对肺泡干细胞的分化和再生起着关键的调控作用。Cdc42肺泡干细胞缺失（Cdc42 null）的小鼠在肺损伤（本文中采用的是小鼠左肺切除损伤模型）之后，不仅无法进行肺部再生，还发生了从肺叶边缘到中心不断进展的异常纤维化样改变。经过进一步的对比，研究组发现小鼠身上这样的病理改变从发病模式和发病特征等多个方面高度模拟了人的特发性肺纤维化（IPF）病变。
图1：在肺损伤之后，小鼠的同一肺叶呈现边缘到中心不断进行的纤维化改变。
接下来，研究组通过一系列生物学实验手段发现：在肺损伤之后，肺泡区域由于肺泡的缺失，会经历短暂的异常升高的机械张力。机械张力会进一步诱导肺泡干细胞启动分化程序，去建立新的肺泡。随着新的肺泡的建立，升高的机械张力恢复到了生理水平。但是， Cdc42 null的小鼠遭受了肺损伤后，由于肺泡干细胞无法分化，新的肺泡未被建立。那么，肺泡区域就一直承受异常升高的机械张力。机械张力进一步激活肺泡干细胞中的TGF-β信号环路，从而引起肺泡干细胞周围的间质细胞异常增多和纤维化病变（示意如下图）。
图2：小鼠纤维化发病机制示意。
一直以来困扰特发性肺纤维化（IPF）领域的一个问题是：纤维化最早发病的位置主要在肺叶边缘，这究竟意味着什么？汤楠课题组通过和清华大学胡煜成博士合作，通过数学模型模拟和预测，发现这一问题的答案：呼吸运动带来的机械张力以不均一的方式作用于肺泡干细胞，进一步诱导不均一的TGF-β信号环路，从而驱动肺叶边缘起始的肺纤维化发生和发展。
综上， 该研究通过多基因敲除小鼠、单细胞测序、假体植入、数学模型和新的图像分析方法、对比已发表IPF数据库， 用人组织样品验证假设等一系列生物学手段，系统地阐述了特发性肺纤维化的发生和发展，为该疾病的理解和治疗带来新的突破。
据悉，汤楠实验室学生武慧娟为本文的第一作者。汤楠实验室学生于元元、测序中心黄焕伟、蔡涛博士，清华大学周培源应用数学中心胡煜成博士对本文有重要贡献。中日友好医院的代华平教授对Cdc42敲除小鼠的肺纤维化的病理改变提供了宝贵的建议。清华大学杨春教授和学生杨雪艺对用力学手段测量肺组织力学特性提供了帮助。无锡市人民医院陈静瑜教授团队提供了宝贵的人组织样品。汤楠博士和无锡市人民医院的陈静瑜教授为本文的共同通讯作者。NIBS电镜中心在电镜样品制备和拍摄过程提供了帮助。
