弗里德赖希共济失调的病理及临床表现
病理
1．中枢神经系统 FRDA在中枢神经系统表现特异性的病理学改变。脊髓后索变性萎缩是本病的一个标志。后索表面上看起来萎缩变细、呈浅灰色半透明状。在薄束，纤维丢失、脱髓鞘及纤维性神经胶质增生比楔束严重。背侧脊髓小脑束比腹侧萎缩更明显。Clarke柱显示明显神经元丧失，前角运动细胞基本正常，但皮质脊髓束可受累。脑干薄束核和楔束核出现萎缩、突触变性、胶质增生，内侧丘系髓鞘脱失、变细，脑神经中起源于I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的感觉神经可见神经纤维丧失、脱髓鞘。小脑萎缩并不是FRDA的特征。Purkinje细胞轻度丧失，深部小脑核中齿状核神经元丧失、胶质增生，小脑上脚明显萎缩。
丘脑、纹状体、黑质看起来不象与FRDA疾病直接受累，基底节的壳核、下丘脑核在有些病例中表现为中度神经元丧失，大脑皮质除运动区可有大锥体细胞丧失外，一般正常。视神经及视束也呈现不同程度的受累。总之，FRDA的神经病理学主要表现中枢感觉传导通路、小脑传出通路以及皮质脊髓束的远端部分的萎缩，这正与FRDA的临床表现相对应。
2．周围神经系统 在FRDA，多发感觉周围神经轴索受损明显，而运动周围神经相对完整。早期可见背根神经节(DRG)中的感觉神经元丧失，特别是左腰骶部感觉神经中枢支轴索变性致背根神经萎缩变细、周围支变性引起周围神经有髓纤维丧失。
3．心脏 在FRDA，心脏的受累及亚临床受累较常见。其中心脏扩大是典型的改变，伴有心室壁及室间隔增厚。心包粘连也较常见。显微镜下可见心肌肥厚，结缔组织增生，心肌细胞内铁沉积、炎症细胞浸润等。
4．其他 在FRDA，骨骼畸形如脊柱侧弯、弓形足、马蹄内翻足、爪形趾等十分常见。手部小肌肉、小腿远端和足部肌肉的萎缩也是本病的一个共同特征。另外，约10％的FRDA病人有糖尿病。
临床表现
典型的FRDA被认为于青春期左右起病，但在临床上也存在很大的差别。有些病人在青春期以前(有些甚至只有2～3岁)就已表现明显的症状，而少数病人在成年期很晚才发病。由Quebec Collaborative Group描述的"典型的FRDA"病人一般起病于20岁以前。后来Harding将这个诊断标准延长至25岁。发病年龄在家系之间比家系内部变化要大，但是偶尔在一个家系内部发病年龄也可见较大的差异。这在过去被认为是由于修饰基因或环境因素的作用，现在认为至少一部分是由于动态突变的结果。
通常首发症状为步态不稳(65％)或全身性笨拙(25％)，偶尔在出现共济失调以前显示非神经系统表现，如脊柱侧凸(5％)或心脏病(5％)。
1．神经系统症状和体征 FRDA主要的神经系统症状是进行性、持续性的共济失调。这种共济失调是混合性的小脑-感觉性共济失调，其病理基础是由于感觉通路以及小脑传出和传入通路的变性所致。最常见首发于步态蹒跚、易跌倒(躯干共济失调)，然后出现肢体不协调、辨距不良以及意向性震颤。疾病进展稳定，直到病人丧失行走、站立等运动能力。言语在发病后5年内受累，随着疾病的进展变得越来越含糊。FRDA病人的构音障碍包括言语缓慢及爆发性言语。肌张力通常降低，有时表现正常，增加少见。肌无力尤其下肢无力常见且呈进行性，通常最开始影响远端的肌肉。这被认为至少一部分是由于皮质脊髓束变性的结果。然而，当病人只能在轮椅上生活时，他们下肢仍然平均有正常人70％的肌力，这说明导致FRDA病人丧失行走能力的主要原因是共济失调而不是肌无力。常可见下肢远端肌及手部小肌肉的萎缩，即便在疾病的早期也可见到。在疾病的晚期，当病人只能在轮椅上生活时，便可出现废用性萎缩。
感觉缺失是FRDA的另一个主要临床表现。这是由于周围神经及中枢感觉通路中较大的感觉纤维变性的结果。在发病时还常可见位置觉及震动觉的丧失。有时震动觉可以在出现共济失调之前便丧失。轻触觉、痛觉及温度觉最初表现正常，但是随着疾病的发展，大部分病人趋向于减退。轴索感觉性神经病的另一个后果是腱反射丧失，至少下肢腱反射消失。这种症状在发病时便出现已经被认为是建立疾病的诊断所必需的特征。四肢腱反射在几年内几乎在所有病人中均消失。然而，通过基因诊断确诊的少部分FRDA病人在确诊数年后腱反射仍能引出，有些甚至反射增强伴有阵挛。也许导致反射消失和肌张力减退的感觉性神经病以及导致跖反射伸性反应和痉挛的锥体束变性相对影响程度在病人之间都不一样。
FRDA最常见的眼球运动异常是固定不稳，表现为方波急跳（square-wave jerks）。病人还可表现小脑性、前庭性以及脑干性眼球运动体征的不同组合。FRDA病人无眼肌麻痹，而且眼球震颤也不常见。
大约30％的病人存在视神经萎缩伴有或不伴有视觉损害，这尤其出现于疾病的晚期。神经性耳聋，通常在疾病晚期才较常见，大约在20％的病人中可以见到。
2．心脏病 FRDA可以导致心肌病，甚至可以由于心律失常及心力衰竭而导致早逝。然而有一部分FRDA病人心脏病一直保持着无症状。心脏受累在发病年龄早的病人中更常见。当症状出现时，病人最常见的主诉为气促(大约40％的病人)和心悸(约11％的病人)。偶可见传导异常和室上性异位搏动(在10％的病人中)。典型的心电图异常包括普遍T波倒置以及心室肥厚的体征。房颤对预后并无意义，因为在有致命性心脏并发症的病人当中，约1／4的病人在6个月或6个月以前便已存在房颤。心电图随着时间的不同而改变，偶尔可记录到正常图形，这导致有时低估了心电图的异常。然而如果能反复记录，心电图看起来是FRDA心肌病的最敏感的检查手段。超声心动图检查以及多普勒超声心动图检查能够显示心室的向心性肥厚(62％)或非对称性的室间隔肥厚(29％)，还能够显示心脏舒张功能的异常。随着疾病的进展，已经有肥厚型心肌病向扩张型心肌病转变的报道。
3．糖尿病 大约10％的FRDA病人有糖尿病，另外有20％左右有糖耐量异常。糖尿病通常出现于神经系统症状之后，虽然有些病人最初可以通过口服降糖药得到控制，但是最终还得通过胰岛素来解决。糖尿病可以通过增加糖尿病性神经病的并发症(如远端感觉缺失)而加重神经系统的症状，甚至引起潜在的致死性并发症，因此常规检查FRDA病人血糖从而了解糖尿病的发展十分重要。
4．其他表现 大部分病人具有骨骼的畸形，甚至见于疾病的早期，脊柱后侧凸见于85％～100％的FRDA病人，在10％的病人(尤其起病于青春期前的)可能表现很严重。通常畸形进展缓慢，与肌无力的程度几乎无相关性，但可引起疼痛和心肺功能异常。虽然弓形足和马蹄内翻足在50％以上的病人中存在，但不是FRDA的典型特征，而在其他如腓骨肌萎缩症(CMT)等神经疾病中更常见些。自主神经功能异常最常见于腿及足发冷、发绀，随着疾病进展而日趋频繁。也有报道副交感异常，包括心率变异性下降。尿急少见。
5.表型变异 偶尔有报道有些病人除一、两点不符合FRDA的诊断标准外，别的方面均符合，这些病人的亲属有时却表现为典型的FRDA，而有时却表现为相同的变异型。Que/bec Collaborative Group描述为"不完全的FRDA"及"非典型的 FRDA"，但是不能明确他们与典型FRDA之间的关系。仅仅在FRDA基因定位于9号染色体之后，通过连锁分析这些临床变异型才搞清楚他们与典型 FRDA位于同一位点。这些临床变异型包括晚发病的共济失调(Late-onset Friedreich/s ataxia， LOFA)、保留反射的共济失调(Friedreich/s ataxia with retained reflexes，FARR)以及Acadian FRDA。其中，LOFA一般于25岁以后发病，整个临床表现较轻，且进展缓慢。
FARR指在出现神经系统症状后，下肢腱反射仍保留的病人。Acadian FRDA是指发生于在17世纪定居于加拿大东部法国殖民者后裔中的一种变异型，这种变异型比典型的FRDA要轻，进展较缓慢，而且较少影响心脏，即便有影响也没典型FRDA严重。在基因直接测序成为可能之后，越来越多的变异型被发现，包括纯感觉性共济失调等的非典型表型。
