浅谈新型冠状病毒（SARS-CoV-2)的来龙去脉（一）
4月8日凌晨，有一群比跨年还要积极的人在期盼武汉重启的到来，这是抗击SARS-CoV-2战役中最辉煌的一刻，标志着我国疫情得到有效控制并且经济开始有序复苏。整整76天，我们迎来了胜利的曙光，但国外的疫情却愈演愈烈，呈加速扩散蔓延态势。为了防止输入性病例再次传染，我国各通商口岸以及人流通道均已采取了强有力的措施，可见新冠病毒在对生命构成严重威胁的同时也对各国经济造成了不可挽回的损失。
一、SARS-CoV-2的来源
通过传染病及流行病学调查，以及测序分析和比对，我国科学家发现了SARS-CoV-2最初来源于蝙蝠，但由于蝙蝠与人类的生活环境相隔甚远，要让病毒直接从蝙蝠传到人身上似乎也没有那么容易，于是中间宿主就成了科研界需要证实的课题，穿山甲？蛇？龟壳类？雪貂？猫？众说纷纭。关于猫携带病毒并在猫之间进行新冠传播已经得到实验证实，但是对于猫是否能够将新冠病毒直接传染给人，还需要更进一步的确证。
二、 SARS-CoV-2是什么
SARS-CoV-2是冠状病毒的一个分支，是由四种主要蛋白以及若干辅助蛋白包裹着遗传物质的正链RNA病毒，主要通过S蛋白与宿主细胞受体结合来介导病毒的入侵，决定病毒的组织和宿主嗜性。人类冠状病毒具有很高的基因组核苷酸取代率和重组能力，被认为是目前发展最快的病毒之一，而人类冠状病毒与多种严重程度不同的呼吸系统疾病相关，例如感冒、肺炎和支气管炎。包括此次疫情的罪魁祸首新冠病毒在内，已鉴定出有7种会引起人类呼吸系统疾病的冠状病毒：hCoV-229E、hCoV-NL63、hCoV-OC43、hCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2。除了呼吸系统外，肠道和神经系统也会受到这些病毒的影响。
SARS-CoV-2内部有一个螺旋对称的核衣壳，包裹着一个大约30kb左右的单链正向RNA基因组，在病毒复制周期中具有三种功能：
● 作为感染周期的起始RNA；
● 作为复制和转录的模板；
● 作为包装成子代病毒的底物。
三、SARS-CoV-2的的附着和侵入
SARS-CoV-2与SARS-CoV以及hCoV-NL63的主要宿主细胞受体都是血管紧张素转化酶ACE2，细胞环境中的低pH值和相关的组织蛋白酶有助于膜融合从而使病毒进入细胞。根据之前的调研，我们发现，跨膜蛋白酶TMPRSS2可以裂解病毒S1/S2位点以激活S蛋白，使非蛋白体病毒进入细胞而导致感染；ADAM17可以通过促进ACE2胞外区的脱落来增强酶活性进而促进病毒与胞质融合；IFITM3通过调节宿主膜的流动性防止病毒包膜与细胞质膜融合，从而阻止病毒入侵；LY6E是糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面蛋白，能够通过调节病毒半融合状态，也可以通过调节细胞骨架的重排，来促进病毒融合并侵入细胞；CD209L（L-SIGN）的多肽区域变体的杂合表达可能会改变病毒与配体的结合能力，而炎性因子同样在SARS-CoV感染中起作用，增加SARS-CoV的易感性。这些宿主受体分子，是病毒与细胞之间非常好的媒介物，于是聪明的病毒就通过各种有利求生的方式附着并侵入宿主。
四、SARS-CoV-2的复制
病毒，是一种介于生命与非生命之间的物质，其本身并没有生命迹象，必须依赖于宿主细胞才能存活。SARS-CoV-2也是一样，利用宿主细胞机制进行自身的复制和传播，它要经历附着、进入宿主细胞、复制酶-转录酶的翻译、基因组复制、mRNA转录以及新病毒的组装等过程。SARS-CoV-2的感染始于S蛋白RBD结构域与其同源受体的附着，S蛋白中S2亚基构象发生改变，促进了病毒和细胞膜的融合。核衣壳释放到细胞质后，病毒基因组RNA（gRNA）通过核糖体移码翻译产生多蛋白pp1a和pp1ab。pp1a和pp1ab由宿主和病毒蛋白酶进行水解处理，生成16个非结构蛋白（NSP），然后组装形成复制酶-聚合酶。复制酶聚合酶参与新型冠状病毒的复制，在该过程中基因组RNA被复制，亚基因组RNA被转录和翻译形成结构蛋白。病毒产物将在高尔基体中组装，并以光滑壁囊泡的形式出芽到脂膜，通过胞吐作用排出。
五、SARS-CoV-2与先天免疫
当细胞暴露于病原体中时，免疫反应防御机制被激活，以细胞依赖性方式调节免疫应答。先天免疫是抵御病毒的第一道防线。宿主和病毒都可以操纵先天性免疫机制，作为防御或逃避的策略形式。免疫系统通过模式识别受体（PRR）来识别并结合病原体。PRR主要分为三类：
1. Toll样受体（TLR）。TLR的激活主要发生在抗原呈递细胞中，例如树突状细胞（DC）、巨噬细胞、单核细胞和B细胞。识别病毒成分以后，TLR募集含有Toll/IL-1受体（TIR）的信号转接分子，例如髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）和β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TRIF），然后MyD88和TRIF刺激MAPK和NF-κB通路，从而增强IFN和促炎因子的产生；
2. 视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLR）。RLR是一个胞质受体家族，由三个成员组成，一个是RIG-I，一个是MDA5（melanoma differentiatioin associated factor 5），另一个是LGP2 (laboratory of genetics and physiology 2)。RIG-I识别病毒基因组RNA中的5’三磷酸部分，以及通过病毒基因组互补末端的自我退火形成的双链结构，相反，MDA5通常会检测到更长的dsRNA序列。RIG-1和MDA5与病毒RNA的结合会导致构象改变，从而暴露出CARD域，募集定位于线粒体和过氧化物酶体的抗病毒信号转导分子MAVS，MAVS激活转录因子，触发干扰素IFN和促炎细胞因子的表达；
3. 核苷酸寡聚化样受体（NLR）。NLR是PRR中的另一个大家族，LRR基序检测病毒PAMP，以诱导结构重排，随后，MAPK和NF-κB信号通路在内的多种信号通路被激活。同时，炎性小体的组装也是由NLR家族成员介导的，炎性小体激活炎性相关蛋白酶，诱导IL-1β和IL-18前体裂解为活性形式。冠状病毒的感染，与IFN合成的抑制有关。病毒调节I型IFN信号转导的能力是病毒毒力的重要标志，研究表明，冠状病毒的结构蛋白，非结构蛋白和辅助蛋白会改变先天免疫反应。
