浅谈新型冠状病毒（SARS-CoV-2)的来龙去脉（二）
六、SARS-CoV-2的研究现状
从病毒爆发到现在，已在线发表了上百篇相关的研究论文，科学家们从不同角度对SARS-CoV-2进行探讨，包括病毒的流行病学和传染性特征、病毒的溯源，病毒的基因组结构、病毒的结构与功能解析、病毒与宿主受体的结合、宿主潜在受体的探究、病毒入侵宿主后的免疫反应特征等等，那么接下来，我们来聊一下研究现状：
1. SARS-CoV-2直接破坏人的脾脏和淋巴结
淋巴细胞减少症是感染SARS-CoV-2患者的共同特征，但是这种消耗的机制尚不清楚。研究表明SARS-CoV-2可以直接感染继发性淋巴器官以诱导细胞死亡。免疫组化实验发现，SARS-CoV-2的受体ACE2在脾脏和LN中CD169+巨噬细胞上表达。免疫荧光证实，SARS-CoV-2感染会引起严重的组织损伤，包括淋巴滤泡耗竭、脾结节萎缩、组织细胞增生和淋巴细胞减少。病毒感染导致严重的淋巴细胞凋亡，可触发巨噬细胞产生IL-6，一种直接促进淋巴细胞坏死的促炎因子。因此可以说，SARS-CoV-2通过感染组织直接影响人的脾脏和淋巴。
2. SARS-CoV-2 sarbecev亚属的进化起源导致了新型肺炎COVID-19大流行
美国宾夕法尼亚州州立大学生物系传染病动力学中心研究了COVID-19进化问题：
● 新病毒与SARS的相关性；
● 蝙蝠作为自然病毒库所起的作用；
● 其他哺乳动物的潜在感染性；
● 重组在病毒出现中的作用。
作者发现sarbecoviruses（SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒都是这个亚属），出现频繁的重组，但是在SARS-CoV-2谱系本身并没有检测到病毒的重组体。
研究表明，蝙蝠中存在一种单一的血统，其特征使其能够感染人类细胞，如先前针对于第一个SARS-CoV血统相关的蝙蝠sarbecoviruses所述。为了评估该血统在蝙蝠中传播的时间长短，研究者估计了进化到SARS-CoV-2和RaTG13的最近共同祖先tMRCA的时间。用三种生物信息学方法来消除重组的影响，并且结合使用这些方法来确定推定的非重组区域，这些区域可用于可靠的系统发育重建和年代测定。虽然穿山甲可能是促进病毒向人类传播的中间物种，但证据表明，该病毒与蝙蝠中进化产生的蝙蝠sarbecovirus一致，他们可以在人和穿山甲的上呼吸道中复制。
3. SARS-CoV-2的核衣壳蛋白（nCoVN）消除了人诱导多能干细胞（iPSC）的多能性
nCoVN破坏了iPSC的多能性并将其转变为成纤维细胞。逆转录PCR（RT-RCR）结果表明ACE2在iPSC，iPSC衍生的心肌细胞（iPSC CM）和人冠状动脉内皮细胞（HCAEC）表达，表明这些细胞是SARS-CoV-2的潜在目标。同时，nCoVN可能损害生殖系统和造血系统。
4. SARS-CoV-2受体识别的结构基础
近期的研究探索了hACE2结合SARS-CoV-2受体结构域RBD的晶体结构。与SARS-CoV RBD相比，SARS-CoV-2 RBD中的hACE2中的一些残基变化稳定了RBD/hACE2界面上的两个病毒结合热点。SARS-CoV-2 RBD的这些结构特征增强了其与hACE2结合亲和力。此外，作者还显示RaTG13，一种与SARS-CoV-2密切相关的蝙蝠冠状病毒，也使用hACE2作为其受体。hACE2识别SARS-CoV-2、SARS-CoV和RaTG13之间的差异揭示了SARS-CoV-2在动物和人类之间潜在的传播形式。
很多研究表明病毒表面刺突蛋白介导冠状病毒进入宿主细胞，近期的研究阐明了SARS-CoV-2受体识别的结构和生化机制。SARS-CoV棘突蛋白包含一个受体结合域RBD，RBD特异性识别ACE2，研究者之前确定了来自不同宿主的ACE2结合不同毒株的SARS-CoV RBD的一系列晶体结构，表明SARS-CoV RBD含有一个核心和一个受体结合基序（RBM），RBM介导与ACE2的相互作用。hACE2的表面包含两个病毒结合热点，这对于SARS-CoV结合至关重要。
5. 动物模型在SARS-CoV-2病毒性疾病中的应用
对冠状病毒本身以及宿主受体的基出研究，我们已经取得了很多进展，但对于疫苗的开发和抗病毒药物的研制依然没有达到理想的状态，随着科学技术的发展，疫苗开发的方式变得多样化，为我们快速得到有效疫苗争取了时间，同时抗病毒药物的全新开发以及旧药新用，都必须落实到动物水平进行验证。而由于物种间的差异，目前SARS-CoV-2宿主受体蛋白ACE2在各物种之间并不相同，其结合病毒的基序也并不完全一致，研究表明ACE2在猫和人类之间存在差异，在小鼠和人类之间同样存在差异，事实是人源ACE2的hotspot31与hotspot353氨基酸为赖氨酸，而鼠源ACE2却多了一个组氨酸，组氨酸的存在阻碍了病毒与ACE2的结合，也就是说这种差异对病毒入侵是不利的，同样，MEAR-CoV受体靶点DPP4中两个关键氨基酸A288和T330在人和小鼠中是不一样的，因此我们在应用小鼠模型时就必须考虑利用现在的基因编辑技术将受体基因进行人源化，最大限度模拟冠状病毒感染人类的动物模型，然而制备易感动物模型也不是短期内就能够立马实现的事情，而且主要受体也并不是病毒作用的单一方式，也会受到各种酶分子或者免疫调节分子的制约，对于各种潜在影响SARS-CoV-2感染人类的各种相关因素我们仍知之甚少，根据各项调研结果，我们发现针对冠状病毒的研究，潜在靶基因TMPRSS2、ADAM17、CD209L、CD147、AGO4等的功能不能忽略，这些分子不管是从帮助病毒本身入侵机体还是参与病毒与ACE2的结合，均会影响到病毒感染人并发病的生物学过程，而APN、DPP4作为冠状病毒的人类受体，同样具有重要的研究意义。因此，人源化小鼠模型是冠状病毒的研究中必不可少的重要工具。
作为一家专业的有责任感的模式动物服务商，赛业生物自疫情爆发以来便紧急召集公司的研发人员全力研发与新型冠状病毒研究相关的动物模型。目前公司用于新冠肺炎研究、疫苗研发或者新药筛选的动物模型研发正加快推进，同步开展ACE2、DPP4和APN三种冠状病毒关键受体的C57和BALB/c背景品系的人源化模型、基因敲除模型和ROSA26基因敲入小鼠模型。为了能用专业特长为疫情防治贡献一份力量，赛业生物一方面将加快上述三种冠状病毒关键受体基因改造的“基因鼠”和其它更多冠状病毒靶点相关的动物模型的研发，同时启动针对参与湖北省新冠疫情救援的一线科研人员的公益项目，免费捐赠ACE2基因敲除小鼠、ACE2人源化小鼠和ACE2条件性基因敲入小鼠等新冠肺炎病毒研究相关受体小鼠模型，助力防疫攻坚。
对于新型冠状病毒的研究，我们还有很长的路要走，如何寻找出路，无非是找到最合适的疫苗，将病毒消灭在萌芽状态，亦或者制备合适的抗病毒药物，将病毒扼杀在繁殖过程中，了解它，才能战胜它。对于冠状病毒，我想最终它的目的并不是消灭人类，而是与人类和谐相处，但是，它的危害如何？我们人类对它的控制能力如何？有多少把握能够将它掌控在我们的技术范围中？这些都是必须解决的问题。
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