Cell Stem Cell：揭示细胞炎症记忆机制
当组织经历炎症时，它的细胞会记得。在炎症的高峰期，细胞将蛋白质固定在其遗传物质上，并将它们在最后斗争中所处的位置记下来。下次接触时，炎症记忆就会启动。这些细胞利用以前的经验来更有效地做出反应，即使是对它们以前从未遇到过的威胁也是如此。如果皮肤以前接触过刺激物，如毒素或病原体，它就会更快地愈合伤口；免疫细胞可以在疫苗教会它们识别一种病毒后攻击新病毒。
在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学和纽约大学的研究人员描述了称为训练免疫（trained immunity）的炎症记忆背后的机制，并表明这一现象可能在不同的细胞类型中普遍存在。相关研究结果于2021年7月27日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Establishment, maintenance, and recall of inflammatory memory”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Elaine Fuchs博士。
论文第一作者、Fuchs实验室前研究生Samantha B. Larsen说，“这发生在自然杀伤细胞、T细胞、人类皮肤的树突细胞和小鼠的表皮干细胞中。这种机制上的相似性令人震惊，可能解释了人类慢性炎症疾病的缓解和复发性质。”
不为人知的免疫力
当想到我们的免疫系统时，我们默认有特异性免疫--通过感染或疫苗接种训练出来的T细胞和B细胞骨干，能够记住最后侵入我们身体的病原体的具体轮廓。但有一种不太特异性的策略---训练免疫---可供许多细胞使用。其影响时间较短，但范围更广。训练免疫允许细胞通过利用对炎症的一般记忆来应对全新的威胁。
科学家们长期以来一直猜测，即使是传统上不参与免疫反应的细胞，也有记忆以前的伤害和从经验中学习的基本能力。Fuchs实验室在2017年发表在Nature期刊一项研究中已证实，从刺激中恢复的小鼠皮肤在以后暴露于刺激时，其愈合速度比正常皮肤快2.5倍（Nature, 2021, doi:10.1038/nature24271）。
Fuchs团队提出的一个解释可能是皮肤细胞基因组本身的表观遗传学变化。在炎症期间，通常紧紧缠绕在组蛋白周围的DNA区域被解开而发生转录，从而对外来攻击产生遗传反应。即使在攻击结束之后，这些记忆结构域中的一小部分仍然是开放的，并且发生了变化。一些与之相关的组蛋白在攻击后受到修饰，而称为转录因子的蛋白质已结合了暴露的DNA。曾经的初始细胞（naïve cell）如今正准备进行下一次斗争。但解释这一过程的分子机制，以及细胞如何利用它来应对它以前从未见过的炎症和损伤类型，仍然是个谜。
记忆结构域（memory domain）内部
因此，Fuchs实验室将小鼠皮肤暴露于刺激物中，并观察皮肤中干细胞的变化。论文共同作者、Fuchs实验室研究生Christopher Cowley说，“我们关注的是基因组中在炎症期间变得可访问的区域，以及在炎症之后仍然可访问的区域。我们称这些区域为记忆结构域，我们的目标是探索打开它们、让它们保持打开并第二次重新激活它们的因子。”
他们观察到这些干细胞DNA中约有50000个区域解开以应对这种威胁，但几个月后，只有约1000个区域仍然打开和可访问，这意味着它们是记忆结构域。有趣的是，这些记忆结构域中有许多是在皮肤炎症早期解开得最大的相同区域。
Fuchs团队深入研究后发现，训练免疫的核心是一个两步骤的机制。这个过程围绕着转录因子，即支配基因表达的蛋白质，并取决于称为JUN和FOS的两种转录因子。
刺激特异性STAT3转录因子首先作出反应，部署协调对特定类型的炎症的遗传反应。该蛋白将接力棒交给JUN-FOS，后者结合在未缠绕的遗传物质上，加入混战。这种发出最初警报的特定转录因子最终会退出；FOS会随着骚乱的平息而移走。但是，JUN就像哨兵一样，与一群混杂的其他转录因子一起守卫着打开的记忆结构域，等待着下一场战斗。
当刺激再次袭来时，JUN已经准备好了。它迅速地将FOS招募回记忆结构域，这两者一起冲进战场。这一次，不需要特定的转录因子来应对特定类型的炎症并开始行动。该系统单方面地激活以应对几乎任何应激---这种敏捷性可能并不总是有利于身体的其他部分。
遗忘更好
训练免疫可能听起来像是对人类健康的福音。老练的免疫细胞似乎能产生更广泛的免疫反应；有经验的皮肤细胞应该能快速愈合。
但是让细胞保持高度警惕的同一机制可能在慢性炎症性疾病中灌输了一种分子偏执。例如，当Fuchs实验室研究从患有系统性硬化症的患者身上收集的数据时，他们发现有证据表明，JUN可能正位于受影响细胞的记忆结构域，对哪怕是最轻微的差异都渴望进行斗争。
这些作者希望，揭示慢性炎症性疾病的一个可能原因可能有助于科学家们开发这些疾病的治疗方法。Cowley Larsen说，“我们在这项研究中确定的因子和途径可能成为治疗靶标，无论是在疾病的初始阶段，还是在后来的疾病复发阶段。”Larsen补充说，“也许这些转录因子可能作为通用靶标，用于抑制对引起慢性炎症的记忆的回忆。”
参考资料：
Samantha B. Larsen et al. Establishment, maintenance, and recall of inflammatory memory. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.07.001.
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