非小细胞肺癌免疫治疗概述
免疫治疗已经取代靶向治疗开始风靡肿瘤治疗界，而肺癌是世界上致死率最高的肿瘤疾病，非小细胞肺癌 (NSCLC) 又作为肺癌的主要类型（占比 >80%），是否在肿瘤免疫治疗的飞速发展中分一杯羹？NSCLC 患者的福音是否到来？这篇文章将带您领略 NSCLC 的免疫治疗全景图。
现如今，NSCLC 的免疫治疗主要聚焦于两个方向：(1) 免疫检查点抑制剂；(2) 疫苗。
一、免疫检查点抑制剂
免疫检查点参与到 T 细胞激活之中，能够通过传递共刺激或者共抑制信号来加强或减弱免疫反应，其中起共抑制作用的免疫检查点（如 CTLA-4、PD1 及其配体 PD-L1、B7-H3、B7-H4、Tim-3 以及 BTLA，义翘神州可以提供所有热门研究免疫检查点的靶点重组蛋白和生物素化蛋白）通过削弱或者终止免疫信号，可以帮助肿瘤逃脱免疫监视作用，因此开发特异性抑制剂来遏止抑制性免疫检查点的免疫抑制作用成为控制肿瘤的有效免疫治疗方式，其中已有 PD1 及 PD-L1 的特异性抗体抑制剂被批准上市。
(1) Nivolumab-IgG4 mAb anti PD-1：
2015 年 3 月 FDA 批准免疫检查点抑制剂 Nivolumab 用于晚期/转移性 NSCLC 鳞状癌的二线治疗，这项批准是基于在 III 期临床研究中，相比于标准的化学治疗，患者生存期延长 3.2 个月，死亡风险降低 40%；同年 10 月 FDA 批准 Nivolumab 可以用于非鳞状 NSCLC 的二线治疗，是基于在 III 期研究中，患者生存期由 9.5 个月延长到 12.2 个月。
(2) Pembrolizumab-IgG4 mAb anti PD-1：
2015 年 10 月，FDA 批准 Pembrolizumab 用于晚期/转移性 NSCLC，至少发生 1% PD-L1 突变的患者的二线治疗，与标准的化学治疗相比，生存期受到 PD-L1 表达量的影响，增加 2.2-9.1 个月不等；随后 Pembrolizumab 就被批准用于 PD-L1 表达量超过 50% 的 NSCLC 患者的一线治疗，这是基于其相对于标准化学治疗的优势，可以使患者的无进展生存期增加 4.3 个月。
(3) Atezolizumab-IgG1 mAb anti PD-L1：
2016 年 10 月，FDA 批准 Atezolizumab 用于晚期/转移性 NSCLC 患者的二线治疗，这项批准是基于 Atezolizumab 在两项独立的试验中，相比于 docetaxel 可以分别提高生存期 4.2 个月和 2.9 个月。
(4) Durvalumab-IgG1 mAb anti PD-L1：
2018 年 2 月，FDA 批准 Durvalumab 用于患有不可切除的 III 阶段 NSCLC，在化学放射性治疗后无疾病进展的患者的治疗。批准基于在 III 期临床实验中，Durvalumab 相比于 placebo 可以提高患者的平均无进展生存期 11.2 个月。
二、疫苗
疫苗治疗主要是指利用患者自身的免疫监督机制来加强对于肿瘤细胞的免疫反应。主要是通过将具有免疫原性的肿瘤相关抗原或细胞连同免疫佐剂给药到体内，来引起患者自身的免疫系统产生特定的抗肿瘤免疫反应。许多 NSCLC 的疫苗能够引起患者体内产生免疫反应，但是到目前为止，没有在任何 III 期临床实验中引起存活期的明显增加。根据疫苗产生的方式不同，将其分为四种类型：
(1) 抗原特异性疫苗：
主要为特定的肿瘤相关抗原，目的是引起靶向肿瘤细胞的免疫反应，通常会结合加入佐剂来增强这种免疫反应。例如：(a) MAGE-A3，一种可以促进恶性细胞存活的肿瘤特异性抗原，表达在 39.2% 的肿瘤细胞上；(b) EGF 疫苗，将人源化重组 EGF 抗原与载体蛋白融合获得；(c) Tecemotide，一种人工合成的源于 MUC-1 的脂肽，以及作为佐剂的单磷酰脂质 A。
(2) 全细胞疫苗：
这种疫苗主要开发来自于自体或者同种异体的肿瘤细胞，目的是为了引起针对更加广谱的肿瘤相关抗原的免疫反应。全细胞疫苗通常要经过基因改造来表达细胞因子、趋化因子或者共刺激分子来激活针对特定细胞的免疫反应。例如 (a) GVAX，这是由单个患者自体肿瘤细胞制备，并且在细胞中导入可以编码 GM-CSF 的腺病毒载体。(b) Belagenpumatucel-L，是一种同种异体全肿瘤细胞疫苗，包含四种 NSCLC 细胞系（H460、H520、SKLU-1 和 RH2），使用一种 TGFβ2 反义基因进行转染。(c) Tergenpumatucel-L 是一种同种异体肿瘤细胞疫苗，来源于三种 NSCLC 细胞系，经过基因改造可以表达 alpha-1,3-半乳糖基转移酶，能够引起人类体内固有的免疫反应。
(3) 基于载体的疫苗：
使用减弱病毒等载体将疫苗转移到抗原呈递细胞内部，从而引起免疫反应。例如 TG4010，一种Ankara 菌株的悬浮重组牛痘病毒，可以表达 MUC1 抗原和 IL2 的编码序列。
(4) 抗独特型疫苗：
可以模拟肿瘤相关抗原的抗独特型抗体疫苗，例如 Racotumomab-alum，可以模拟肿瘤相关抗原NeuGcGM3。
结语：尽管免疫检查点抑制剂只在一小部分 NSCLC 患者中获得了显著的疗效，尽管治疗性疫苗尚未取得成功的研究进展。但是众多疫苗以及针对多重免疫检查点的多个抑制剂已经进入了临床前或者临床研究。在免疫治疗研究中，高质量的靶点重组蛋白将有助于研究的顺利进行，义翘神州可以提供免疫检查点等多种肿瘤靶点蛋白（如下图）。相信在不久的将来，会有更多非小细胞肺癌免疫治疗的捷报传来，彻底治愈 NSCLC 将不再成为奢望。
参考文献：
[1] Malhotra J, et al. Current state of immunotherapy for non-small cell lung cancer. Translational Lung Cancer Research. 2017；6(2):196-211.
[2] Anagnostou V K, Brahmer J R. Cancer immunotherapy: a future paradigm shift in the treatment of non–small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(5): 976-984.
[3] Bianco A, Malapelle U, Rocco D, et al. Targeting immune checkpoints in non small cell lung cancer[J]. Current opinion in pharmacology, 2018, 40: 46-50.
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