激活Wnt信号通路促进非小细胞肺癌肿瘤干细胞维持
肺癌是一种起源于支气管粘膜或腺体的致命性恶性肿瘤，可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。小细胞肺癌和非小细胞肺癌分别约占肺癌病例的20%和80%，而非小细胞肺癌又可进一步细分为腺癌(LUAD)、鳞癌(LUSC)和大细胞肺癌(LUSC)。
长的非编码RNA(LncRNAs)长于200个核苷酸，几乎没有编码蛋白质的潜力，虽然它们的功能重要性和分子机制有待进一步研究，但已被发现在肺癌中起着关键作用。近年来越来越多的研究表明，肿瘤干细胞(CSCs)具有自我更新、分化等干细胞生物学特性，对肿瘤转移和耐药具有重要作用，但其潜在的临床意义和分子机制尚未解决。
癌症相关成纤维细胞(Caf)已被证实促进肿瘤进展，先前发现mir-485-5p在肺腺癌的caf中表达下调。在此，作者发现在非小细胞肺癌患者的癌组织和外周血清中，PKMYT1AR表达增加，miR-485-5p表达降低，提示PKMYT1AR和miR-485-5p在NSCLC进展过程中分别起癌基因和抑癌基因的作用。
作为miR-485-5p的直接下游靶点，PKMYT1最初被认为是正常细胞周期转换的负调控因子，它通过磷酸化Tyr14/Tyr15抑制CDK1-cylin B复合体，而Tyr14/Tyr15对肿瘤细胞增殖更为关键。作者发现pkmyt1与β-catenin蛋白的物理相互作用阻断了E3-连接酶SCFβ-trcp的识别，导致β-catenin蛋白的稳定和wnt信号的组成性激活，增强了非小细胞肺癌肿瘤干细胞的自我更新能力。
鉴于PKMYT1蛋白定位于除细胞核外的内质网和高尔基复合体，其催化激酶活性对细胞周期转换不是必需的，作者的结果表明PKMYT1介导的直接蛋白质-蛋白质相互作用不应被低估。例如，PKMYT1可以分别阻断其他E3泛素连接酶介导的降解，或促进脱泛素酶介导的β-catenin蛋白的稳定。
干细胞具有自我更新和产生分化细胞的能力，分裂或分化的决定很好地受到不同分子事件的控制，这些不同的分子事件与产生它们的细胞一起形成了一个能够支持干细胞的利基环境。因此，针对PKMYT1AR、miR-485-5p和PKMYT1等与CSCs维持密切相关的信号分子设计基因治疗策略是提高临床疗效的有效途径。最近，ASO被用于抑制治疗不同癌症的靶转录，该研究证明pkmyt1ar靶向ASO在体内和体外都有效。
PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1轴激活Wnt信号和肿瘤干细胞自我更新能力的模型
总之,本研究结果表明，PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1轴在体外和体内对肿瘤干细胞的维持和非小细胞肺癌的进展都是重要的，提示PKMYT1AR、miR-485-5p或PKMYT1可能成为未来新的治疗靶点。
