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纤毛长度调控潜在机理：马达蛋白磷酸介导化鞭毛内运输

2018.8.03

　　论文揭示了纤毛长度调控和组装是通过纤毛长度反馈调节“鞭毛内运输”（Intraflagellar Transport）的马达蛋白磷酸化而介导的。这是关于纤毛长度和组装机制研究的重要进展，揭示了纤毛长度调控的潜在机理。

　　纤毛长度调控模型

　　2018年7月26日，清华大学生命科学学院潘俊敏教授研究组在CELL子刊《Current Biology》上在线发表了题为“Ciliary length sensing regulates IFT entry via changes in FLA8/KIF3B phosphorylation to control ciliary assembly”的研究论文。该论文揭示了纤毛长度调控和组装是通过纤毛长度反馈调节“鞭毛内运输”（Intraflagellar Transport）的马达蛋白磷酸化而介导的。这是关于纤毛长度和组装机制研究的重要进展，揭示了纤毛长度调控的潜在机理。

　　纤毛，有时也称为鞭毛，是突起于真核细胞表面的主要由细胞微管构成的保守细胞器。它在原生生物到人类中广泛存在，比如藻类，纤毛虫，精子，呼吸道上皮细胞以及肾小管上皮细胞等。纤毛具有运动和信号传导的功能，其结构或功能缺陷会导致多种人类疾病或发育异常，如肾脏囊肿、视网膜退化、内脏反转、糖尿病、生殖不育等。

　　在分化的细胞或单细胞生物个体，细胞所形成纤毛得长度是相对恒定的。比如，在藻类的早期分类中，鞭毛或纤毛的长度是物种鉴定的一个形态特征。细胞为什么要控制一定长度的纤毛呢？这是因为纤毛的长度决定了纤毛在运动和信号传导方面的正常功能；这也在纤毛长度缺陷会导致人类疾病中得到了印证。但是，纤毛的长度的调控是一直研究而未解的问题。

　　纤毛的组装和维持依赖于鞭毛内运输（Intraflagellar transport, IFT），其最早在衣藻中发现。IFT指的是介于纤毛基部和顶端之间的一种双向蛋白质运输过程，它介导参与纤毛形成的结构蛋白或信号分子的运输,从而调控纤毛的组装和信号传导。IFT的缺陷会导致形成结构或长度异常的纤毛，同时影响纤毛介导的信号通路，如hedgehog信号通路。从基部到顶端的运输由驱动蛋白调控；而从顶端到基部的运输是由细胞质动力蛋白提供动力。纤毛的形成和维持是受到两种活性调控，组装活性和解聚活性。组装活性主要是由IFT介导的纤毛前体蛋白运输到达纤毛顶端组装区域的效率所决定的。而解聚活性主要是细胞微管蛋白的周转(turnover)而决定的，并保持恒定。在纤毛组装过程中，组装活性逐渐降低，最终同解聚活性达到平衡，纤毛停止生长。但是牵涉其中的具体分子机制不详。

　　衣藻纤毛再生模式图

　　潘俊敏教授课题组利用模式生物衣藻作为实验系统，结合生化、细胞与遗传的方法，发现细胞内驱动马达蛋白亚基KIF3B的S663位的磷酸化水平同纤毛的长度密切相关，随着纤毛长度的增加而升高；随着纤毛长度的缩短而降低；说明纤毛长度产生未知的纤毛信号调控KIF3B的磷酸化。敲低负责KIF3B的去磷酸化的磷酸化酶，增加了KIF3B的磷酸化水平，导致IFT运输的频率降低，纤毛长度变短。

　　根据这些发现，他们提出了一个纤毛长度的调控模型。在纤毛形成过程中，纤毛较短时，KIF3B的磷酸化水平较低，IFT运输频率较大，纤毛的组装速率大于解聚速率，纤毛持续生长；随着纤毛增长，KIF3B的磷酸化水平逐渐上升， IFT运输频率进而逐渐降低，最终，组装速率等于解聚速率，纤毛停止生长。

组装纤毛长度调控

清华大学

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