兔初级抗体库的多样化机制：体细胞基因转换和超突变
多样化的抗体库对有效的体液免疫是必不可少的。产生和维持这种多样性的机制因物种而异。在小鼠和人类中，抗体（Ab）多样性的一个主要贡献者是多个V、(D)和J基因片段在重(H)和轻(L)链位点的组合重排。有的物种则依靠重排后的体细胞多样化机制——体细胞基因转换（Somatic gene conversion，SGC）和体细胞超突变（Somatic hypermutation，SHM）来构建初级Ab库。在小鼠和人的T细胞依赖性免疫反应中，Ig基因在生发中心通过体细胞超突变实现多样化，很少发现体细胞基因转换。绵羊胎儿和新生绵羊发育过程中的Ab基因多样性依赖于体细胞超突变而非基因转换。鸡的VH、VL基因片段多样化的主要机制是基因转换。而兔子同时使用体细胞基因转换和超突变机制来多样化IgH库。
体细胞基因转换最先在鸡的Ig基因中被描述，是上游供体V基因片段和重排的V(D)J基因之间的同源、单向重组。这种基因转换的结果是，重排的V(D)J基因获得了上游V基因段的部分序列。而体细胞高突变是通过一种未知的机制对高频率点突变进行靶向积累。体细胞基因转换和超突变均可促进初级Ab基因库的多样性。
兔初级抗体库多样化发生的位置
绵羊胎体的体细胞超突变多样化主要发生在回肠Peyer氏斑块，鸡胚的囊体基因转换多样化发生在鸡胚，而在幼兔中，VDJ基因的体细胞基因转换和超突变多样化发生在肠道相关淋巴组织(GALT)中。GALT在兔子V(D)J重排后的初级Ab库多样化过程中起着关键作用。研究人员在6周龄兔阑尾滤泡中获得克隆相关VDJ基因序列中观察到体细胞类基因转换突变和点突变。当从出生后不久的兔子(GALT较少)中移除有组织的GALT（包括阑尾、圆球囊和Peyer氏斑块）时，通过体细胞基因转换和超突变的Ig基因多样性显著延迟。
体细胞多样化机制打破VH1优先重排限制
兔IgH抗体库80-90%的VDJ基因重排受限于3`-最多的VH基因片段VH1的优先重排。体细胞基因转换和体细胞超突变可以打破这种限制，多样化初级Ab基因库。这种多样化开始于兔龄4周，主要发生在GALT中。研究人员从FITC特异性杂交瘤和腘淋巴结(PLN)中刮取的Ag诱导生发中心中,获得克隆相关的VDJ基因序列。在对相关克隆的D区和V区上游供体基因片段序列的突变研究,发现持续的体细胞超突变和基因转换。体细胞基因转换和体细胞超突变都是在免疫反应过程中Ag诱导的克隆扩增过程中引入的。当然，兔的体细胞基因转换可以作为外周免疫反应的一部分，在GALT外发生。
体细胞基因转换和超突变对亲和力成熟的不同意义
在小鼠和人类的免疫反应期间通过超突变实现的体细胞多样化对于亲和力成熟至关重要，Ag诱导的体细胞基因转换也起到类似的作用。鸡的体细胞基因转换发生在初级免疫反应的早期（第7天）的脾脏生发中心，超突变在同一免疫反应的后期积累。首先体细胞基因转换产生多种B细胞受体，然后通过超突变微调免疫反应。
兔子在免疫反应期间同时使用体细胞基因转换和超突变来多样化IgH基因。VH区内的体细胞基因转换和超突变发生在相似的时间和位置，作用于相同的VDJ基因序列。对于亲和力成熟来说，体细胞基因转换与超变有很大不同。通过体细胞基因转化可以快速产生许多变异的B细胞受体。在Ag特异性免疫反应的背景下，体细胞基因转换（尤其是在CDR内）可能会改变Ag受体的特异性，而非增加亲和力。但B淋巴细胞在成年兔中的生成是有限的，因此不会持续产生新的特异性Ag受体。体细胞基因转换与Ag诱导的外周受体编辑相似，可能会增加Ab库的整体多样性，挽救注定死亡的细胞。
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参考文献
Candace R. Winstead, Shi-Kang Zhai, Periannan Sethupathi, et al. Antigen-Induced Somatic Diversification of Rabbit IgH Genes: Gene Conversion and Point Mutation[J].J Immunol,1999; 162 (11): 6602–6612.
