免疫学知识提纲（四）
细胞因子的分类和生物学活性
（一）细胞因子的种类
细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子六类。
1。 白细胞介素(IL) 是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，虽然后来发现白细胞介素可由其它细胞产生, 也可作用于其它细胞。已超过18（IL-1～18）种。
2。干扰素（IFN）是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称干扰素。Ⅰ型干扰素： 即IFN-α/β,主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生。Ⅱ型干扰素： 即IFN-γ, 主要由活化T细胞和NK细胞产生。
3。肿瘤坏死因子（TNF）能使肿瘤发生出血坏死的物质。TNF-α：主要由活化的单核巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也可分泌。TNF-β：主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素（LT）。
4。 集落刺激因子（CSF）是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增生分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。现有种类为：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)； 红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)、干细胞生长因子(Stem cell factor,SCF)和血小板生成素，也是重要的造血刺激因子。
5。 生长因子（GF）是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子-β（ TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）等。
6。 趋化因子（Chemokine）是一个蛋白质家族。趋化因子主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌的，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活性。
（二）细胞因子的生物学活性
1.介导天然免疫 介导的天然免疫的细胞因子主要由单核巨噬细胞分泌，表现抗病毒和细菌感染的作用。 I型干扰素（IFN-α/β），IL-15和IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。IL-12增强激活的NK细胞和CD8+ T细胞裂解靶细胞的功能。IL-15刺激NK细胞的增生。 TNF, IL-1, IL-6和趋化因子又被称为前炎症细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。TNF通过刺激血管内皮细胞表达粘附分子，使之易粘附于白细胞，刺激单核-吞噬细胞和其它细胞分泌趋化因子，引起白细胞在炎症部位的聚集。此外，TNFα激活炎性白细胞去杀灭微生物。
2。 介导和调节特异性的免疫应答 介导和调节特异性的免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。这种调节包括正负调节。 刺激抗原递呈细胞：IFN-γ 促进免疫活性细胞分化和增生： IL-12促进初始CD4+T细胞分化成Th1细胞；IL-4促进初始CD4+T细胞分化成 Th2细胞。 IL-2 和IL-4 是T细胞的自分泌生长因子，也是B细胞的旁分泌生长因子。IL-4 和IL-3协同刺激肥大细胞的增生。IL-5刺激嗜酸性粒细胞的生长。
决定B细胞产生抗体的类别转换： IL-4 刺激B细胞产生IgE；IFN-γ刺激B 细胞产生 IgG2a和IgG；TGFβ刺激B细胞产生IgA。作用于免疫应答的效应阶段，刺激免疫细胞对抗原性物质进行清除： IFN-γ 激活单核吞噬细胞杀灭微生物,促进CTL成熟； IFN-γ和IL-2都可增强NK细胞的细胞毒活性。，IL-2刺激CTL的增生与分化,杀伤肿瘤细胞与胞内寄生虫； IL-4和IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化，使其能够杀伤蠕虫。免疫抑制活性： TGFβ在一定条件下也可表现免疫抑制活性,可抑制巨噬细胞的激活和CTL的成熟。分泌TGF-β的T细胞表现抑制性T细胞的功能
3。 诱导凋亡 激活诱导的细胞凋亡是一种重要的免疫应答负调节机制。IL-2可诱导抗原活化的T细胞发生凋亡，限制免疫应答的强度，避免免疫损伤的发生； LT 和TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡。
4。 刺激造血 由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子在血细胞的生成方面起重要作用。 如 GM-CSF、M-CSF、G-CSF 、EPO 、IL-11和血小板生成素（TPO）等
第三节 细胞因子的受体
细胞因子的必须经结合其受体起作用。 细胞因子和其受体的结合介导的信号转导的启动。已知的细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。
细胞因子受体的分类：1. 免疫球蛋白基因超家族 2. I型细胞因子受体家族 3.II型细胞因子受体家族 4. III型细胞因子受体家族 5.趋化因子受体家族(CKR)
第四节 细胞因子及其相关制剂的临床应用
（一）感染性疾病（二）肿瘤（三）移植物的排斥（四）血细胞减少症（五）超敏反应（六）、治疗自身免疫性疾病
小结： 细胞因子是由细胞产生的具有生物活性的蛋白类物质的统称。绝大多数细胞因子是低分子量(15-30kD)的或糖蛋白，可以旁分泌、自分泌等方式发挥作用。一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。细胞因子的生物学活性可表现多效性、重叠性、拮抗效应和协同效应。 细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子六类。其生物学活性包括：介导天然免疫、调节特异性的免疫反应、诱导凋亡和刺激造血等生物学活性。细胞因子通过作用于靶细胞的特异性受体而表现生物学活性。细胞因子受体分为五个家族，大部分细胞因子的受体还存在着分泌游离的形式即可溶性细胞因子受体，一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂。细胞因子在感染性疾病、肿瘤、移植物排斥、血细胞减少症、超敏反应、自身免疫性疾病的治疗等方面有广泛的临床应用前景。
主要组织相容性复合体及其编码分子
概述： MHC即主要组织相容性基因复合体，主要功能是以其编码产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。MHC的最重要的功能是参与抗原识别。
为避免混淆，称人体MHC为HLA基因或HLA基因复合体；称其产物为HLA分子或HLA抗原。小鼠MHC称为H-2,是研究HLA的重要工具和桥梁。
第一节 MHC基因及分子结构
MHC 的基因结构
HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31包括I类、II类和III类基因。其中经典的I、II类基因是本章的重点。
(一) 经典的I类基因：经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称HLA Ⅰ类分子。小鼠的H-2 位于第17号染色体，其I类基因为 K、D、L座位
(二)经典的 II类基因：HLA Ⅱ类基因在复合体中位于近着丝点一端，结构最为复杂，由DP、DQ和DR三个亚区组成。小鼠的II类基因为I区基因。
(三) 免疫功能相关基因
蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对内源性抗原的酶解。
(四) 炎症相关基因：属III类基因, 编码TNF、I-κB（转录调节分子）、热休克蛋白家族。
I类和II类基因的表达产物 —— HLA分子
I类分子分布于所有有核细胞表面；神经细胞与滋养层细胞不表达I类分子。 其主要功能是识别和提呈内源性抗原肽, 与辅助受体CD8结合,增强CTL的识别； 可诱导器官移植排斥反应。
II类分子仅表达于淋巴样组织中的各种细胞，如专职抗原提呈细胞（包括B细胞、巨噬细胞、树突细胞）、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞等。 其主要功能是识别和提呈外源性抗原肽, 与辅助受体CD4结合，增强Th的抗原识别；可诱导器官移植排斥反应与移植物抗宿主反应。
MHC 多态性与多样性
多基因性：HLA基因复合体数量和结构上的多样性。多态性：在群体中,一个基因座位上存在多个等位基因 (allele),即复等位基因。多样性：包括多基因性与多态性HLA基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 HLA表型：某一个体HLA抗原特异性的型别。单倍体型：同一条染色体上HLA等位基因的组合。作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。
一。 MHC多态性的形成基础
1。 复等位基因： HLA基因和编码分子的命名原则： 星号(*)前为基因座位，星号后为等位基因。例如HLA-A*0103代表HLAⅠ类基因A座位的第103号等位基因；HLA编码分子,亦称为HLA抗原。2。 共显性表达：一对等位基因同为显性表达称为共显性。HLA复合体中每一对等位基因均为共显性。 共显性大大增加了HLA表型的多样性。
HLA复合体的遗传特点
1。单倍体遗传： HLA单倍体作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。 而不会发生同源染色体上的等位基因互换。2。 HLA遗传规律：人类的每一细胞均有两个同源染色体,分别来自父母, 即子女的两个单倍体型一个来自父方,一个来自母方。3。 连锁不平衡
四。 HLA多态性的意义
MHC是每一个体的终身遗传标志
