新研究首次分析多巴胺缺失对大脑不同神经元的影响
帕金森症的一个关键标志就是由于大脑负责协调运动区域的多巴胺供应被切断而造成的运动迟缓。虽然科学家对这一点早就已经了解，但是导致这一问题发生的详细原因依然不清楚。
麻省理工学院(MIT)麦戈文脑科学硏究所(McGovern Institute for Brain Research)的Ann Graybiel这样说道：“我们了解神经递质，对患者大脑中受到影响的途径也有所了解，但是当你想要了解那些发生在大脑中的事件的详细先后顺序时，这就变得有点困难了。”
由Graybiel教授领导的研究团队完成的一项新研究为了解帕金森症患者脑细胞中多巴胺损失造成的损伤提供了新的见解。这项研究将不仅可以帮助科学家更加深入地了解这一疾病，也有助于开发更多的针对性疗法。
大脑与认知科学专家，Ann Graybiel教授
切断多巴胺供应
在大脑中负责协调运动的神经元位于一个叫做纹状体的区域。纹状体从两个区域接受信息——新皮质以及一个被称为黑质的小区域。皮质负责中转感官信息并计划接下来的反应，而黑质则输送多巴胺帮助协调皮质所有接受到的信息。
Graybiel 教授说：“多巴胺通过某种方式调节神经回路的互作，确保我们的动作既不会太多，也不会过少，既不会太快，也不会太慢，还确保我们不会不断重复动作。也就是确保正确地做出动作。”
当连接黑质与纹状体的神经元死亡，关键的多巴胺供应来源被切断时，帕金森症就会发生。大多数帕金森症患者会接受L-多巴治疗，用于替代损失掉的多巴胺。但是，这种替代效果通常在5到10年间会逐渐消失，继而出现并发症。
为了研究多巴胺缺失对纹状体的确切影响，研究者在大鼠实验中终止了大鼠纹状体一侧细胞的多巴胺释放功能。这种模拟的现象通常发生在帕金森症的早期，大脑其中一侧的多巴胺输入被切断。研究人员设计了大鼠T型迷宫实验，记录实验中大鼠神经元的电活动。当大鼠在实验中根据声音指示在T型迷宫中选择正确的方向时即可得到奖励。
研究人员将研究的焦点集中在两类神经元上：投射神经元(projection neuron)——将信息从纹状体传递至新皮质从而引发或阻止运动，快发放中间神经元(fast-spiking interneuron)——实现纹状体内部沟通。在投射神经元中，研究人员发现了两种亚型——仅在大鼠开始跑动前活跃的投射神经元以及在运动中活跃的投射神经元。
在多巴胺被耗尽的纹状体中，研究人员惊讶地发现投射神经元依然能够表现相对正常的活跃模式，但是其活跃程度则比正常时更甚。这种超常的效果与大鼠是否已经学会走迷宫有关。而中间神经元则不会发生在学习过程中应该有的激发模式。大鼠纹状体内的神经环路瘫痪了。
恢复神经元功能
当研究人员用L-多巴对大鼠进行治疗时，大鼠的投射神经恢复了正常活性，但是中间神经元的正常活性无法得到恢复。一个可能的解释就是那些细胞由于多巴胺的缺失而失去相互联系，因此即便存在L-多巴，它们也无法重塑纹状体内的神经回路对L-多巴做出反应。研究人员表示，多巴胺缺失所造成的影响不仅与神经元的类型有关，而且与行为阶段以及对行为的学习掌握程度有关。
研究人员也在研究新的方法，希望可以恢复对L-多巴无反应的纹状体中间神经元的功能。希伯莱大学医学神经生物学高级讲师Joshua Goldberg评论称，这些研究发现强调了针对特异性缺陷的治疗方法的需求。新的研究“提高了对帕金森症复杂性的认识”。Graybiel教授的研究证实了，在帕金森症的多巴胺替代疗法中，大脑内部活动或行为并不是受到统一的影响，神经元因其类型不同而受到不同的影响。
帕金森症最新研究成果
美国哥伦比亚大学医学中心与叶史瓦大学(Yeshiva University)的研究人员在最新的一项研究中揭示了揭示了LRRK2突变破坏脑细胞的机制。
LRRK2基因突变是家族性帕金森症中最常见的基因突变。这项新的研究显示，LRRK2基因突变产生的异常LRRK2蛋白破坏了脑细胞内一个关键的蛋白降解程序——分子伴侣介导的自噬。这种破坏影响了α-突触核蛋白的降解，导致该种蛋白质的积累而对神经元产生毒性。
研究者表示，在很多的帕金森患者中很可能就是这一机制发生错误而引发了疾病。在了解这一发病诱因之后，通过开发针对性药物促进致病蛋白的降解有可能延缓或阻止疾病的发生。
在最近发表在Molecular Cell杂志上的另一项研究中，德国慕尼黑大学的研究者发现了一条与帕金森症有关的新的通路。该信号通路受到Parkin的调节。Parkin是一种与帕金森症有关的酶，具有广泛的神经元保护功能。科学家此前的研究已经发现， parkin基因突变是引发帕金森症的原因之一。
在这项新的研究中，科学家发现，Parkin的功能缺失会明显损害线粒体的完整性与活性，并由此揭示了Parkin保护神经元的分子机制。
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