钱友存组发现肺部菌群参与肺纤维化病理发生
机体肠道、皮肤等粘膜组织都存在着大量的共生菌群（Commensal Bacteria），而且研究表明这些共生菌群广泛参与其粘膜组织免疫稳态的维持以及相关疾病的发生【1】。在粘膜组织免疫系统与其共生菌群相互作用的过程中白介素-17（IL-17）家族细胞因子发挥着十分重要的作用【2】。
中国科学院上海营养与健康研究所钱友存团队多年来围绕粘膜微生态与白介素-17家族细胞因子做了一系列研究工作，一方面紊乱的肠道微生态菌群可以通过调控IL-17C的产生促进肠癌的发生【3】, 另一方面肠道中正常的微生态菌群也可以通过调控IL-17A的分泌促进肠道损伤修复【4】。尽管如此，目前对肺粘膜组织中微生态的存在及其功能尚知之甚少。
2019年2月26号，钱友存课题组在Immunity在线发表了题为Dysregulated Lung Commensal Bacteria Drive Interleukin-17B Production to Promote Pulmonary Fibrosis through Their Outer Membrane Vesicles的最新研究成果。该工作揭示了白介素-17B调控肺纤维化病理发生的分子机制及其作为治疗肺纤维化疾病新的靶点的应用潜能。
在该项研究中，研究人员系统分析了正常肺组织与肺纤维化病理组织中微生态的变化，发现肺纤维化过程中肺部菌群发生明显失调,其中Bacteroides（拟杆菌属）和Prevotella（普雷沃菌属）两种菌属明显升高，并可以通过分泌外膜囊泡（Outer membrane vesicles, OMVs）调控白介素-17B (IL-17B) 的产生从而促进肺纤维化的发生。
利用选择性抗生素处理、16S rDNA测序等手段研究人员发现在正常小鼠肺组织中也存在着相对丰富的共生菌群，而在肺纤维化病理组织中菌群发生明显紊乱，并且紊乱的肺部菌群对肺纤维化的发生至关重要。随后发现多个IL-17家族细胞因子包括IL-17A和IL-17B在小鼠肺纤维化病理组织以及临床肺纤维化病人肺组织灌洗液细胞样品中都明显上调表达，这提示紊乱的肺部菌群可能通过调控IL-17A和IL-17B的表达促进肺纤维化的发生。事实的确如此，抗生素清除肺部菌群的小鼠、无菌小鼠以及IL-17B或者IL-17A缺失的小鼠都表现出肺纤维化减轻的表型。
进一步鉴定发现Bacteroides和Prevotella两个属的细菌在肺纤维化过程中明显升高，并且可以通过分泌OMVs促进IL-17B的产生。用上述两种细菌回补抗生素处理小鼠或者无菌小鼠可以明显促进肺纤维化的发生，并且这一过程依赖于IL-17家族细胞因子受体共有成员IL-17R。
利用双向骨髓移植、细胞分选等实验手段研究发现IL-17B主要由肺泡巨噬细胞产生，并且OMVs可以通过其携带的脂多糖和脂蛋白等成分作用于肺泡巨噬细胞的TLR2、TLR4受体激活下游Myd88介导的信号从而促进IL-17B的表达。最后，研究发现IL-17B可以直接作用于肺部上皮细胞诱导下游靶基因的表达促进中性粒细胞的招募以及Th17细胞的分化从而促进肺纤维化的发生。
图注：肺组织中升高的微生物菌群通过分泌OMVs调控肺泡巨噬细胞IL-17B的产生从而促进肺纤维化病理发生
综上所述，该研究揭示了肺部菌群在调节肺粘膜相关疾病尤其是肺纤维化中的功能及其作用机制，为临床治疗相关疾病提供了新的思路和治疗靶点。
据悉，中国科学院上海营养与健康研究所博士后杨大平为第一作者，钱友存研究员为通讯作者。该研究得到了哈佛医学院博士后宋昕阳、上海生化所陈江野研究员、上海免疫所王宏林教授以及上海曙光医院宝山分院李莉医生的指导和支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.02.001
参考文献
1. L. V. Hooper, D. R. Littman, A. J. Macpherson, Interactions between the microbiota and the immune system. Science 336, 1268-1273 (2012).
2. C. T. Weaver, C. O. Elson, L. A. Fouser, J. K. Kolls, The Th17 pathway and inflammatory diseases of the intestines, lungs, and skin. Annual review of pathology 8, 477-512 (2013).
3. X. Song et al., Alterations in the Microbiota Drive Interleukin-17C Production from Intestinal Epithelial Cells to Promote Tumorigenesis. Immunity. (2014).
4. X. Song et al., Growth Factor FGF2 Cooperates with Interleukin-17 to Repair Intestinal Epithelial Damage. Immunity 43, 488-501 (2015).
