斑马鱼帮助发现致命性心肌病治疗药物
最近，研究人员利用斑马鱼模型，确定了一种药物化合物，似乎能逆转致心律失常性心肌病（ACM），这种遗传性疾病，是年轻人猝死的主要原因。由贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）和布莱根妇女医院的研究人员带领的这项研究，为这种危险疾病的新疗法开发，提供了关键的第一步，而目前这种疾病还没有预防性的治疗方法。相关研究结果发表在2014年6月11日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志。
本文通讯作者、BIDMC 病理系主任、哈佛医学院病理学教授Jeffrey E. Saffitz博士称：“对于某些人来说，ACM并没有症状或警告标志，这意味着，疾病的第一次、也是唯一一次表现，就是突然死亡。”在全球，这种疾病影响大约5000个人当中的1个人，经常会攻击35岁以下的年轻人。
ACM会损害心室肌肉，所以，随着时间的推移，心室肌肉细胞就逐渐被脂肪沉积和纤维化所取代，导致患者特别容易发生心律失常。一旦发生心律失常，心跳就变得快速而不稳定，会造成患者眩晕或崩溃，最严重的是心脏性猝死。
Saffitz解释说：“目前还没有任何药物，能够可靠地防止心律失常和ACM猝死。”表现出频繁心律失常或经历反复晕厥的患者，被认为处于猝死的风险，要经常接受一种自动心脏除颤器（ICD）移植，来持续地监测心律，如果它检测到可能的致命性心律异常，就给心脏提供一次冲击。
Saffitz补充说：“虽然ICDs可以挽救生命，但它们非常昂贵，会对患者产生严重的精神负担。等待危及生命的心律失常发展，然后依靠这种设备，通过提供一次痛苦的心脏冲击，来阻止心肌病，并不是控制这种疾病的理想方法。我们必须找到能在最开始阻止心律失常发生的药物。”
为了确定这种危险疾病背后的机制，并寻求预防其发生的潜在药物，本文共同资深作者、布莱根妇女医院心血管医学部门的遗传学家Calum A. MacRae博士，研制出一种可筛选的ACM斑马鱼模型，其斑珠蛋白（plakoglobin，已知可在人类中引起ACM）编码基因中具有一个人类突变的心肌特异性表达。斑马鱼可以快速发育，并能大批量生产，研究人员利用它，可以仅在胚胎发育48小时后，观察到心脏疾病的明确证据。
然后，他们进行了高通量筛选，检测了4800种化学品，来寻找疾病表型的抑制剂。他们发现，一种化合物SB216763，表现出超群的能力，能阻止或逆转鱼类中的这种疾病。有了这一新信息，研究人员通过研究两种ACM哺乳动物模型，和来自ACM患者成人干细胞的心肌细胞，验证了他们的研究结果。
Saffitz称：“我们发现，一个小分子（SB216763），可以逆转心室肌肉细胞损伤和ACM的心律失常成分。”这些新的发现，提供了强有力的证据表明，这些复杂的疾病过程与一种共同的机制相关联，这一机制似乎与关键蛋白到闰盘点（细胞间粘附）之间的运输缺陷有关。
Saffitz表示：“这也表明，我们发现了一种以新机制为基础的抗心律失常药物，该药物可以阻止或逆转ACM心脏细胞电生理学的主要异常。这项工作表明，有可能在鱼类中模拟一种复杂的人类疾病，利用大化合物库的高通量筛选，来发现有效的新药物，并为未来将这些药物应用于临床所做的化学生物学工作，奠定基础。”
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项目成果
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