Mitrephorone A全合成路线
ent-Trachylobane类天然产物mitrephorone A、B和C与二萜ent-atiserene、ent-beyerene和ent-kaurene结构相关，但却显示出罕见的、具有合成挑战性的氧化方式（Scheme 1）。初步的生物学研究显示，1-3具有中等抗微生物和抗癌活性。最近，Carreira课题组通过极性反转策略完成了A的全合成。近日，奥地利因斯布鲁克大学Thomas Magauer课题组完成了mitrephorone B的首次全合成，并通过生源启发的后期C-H氧化将其转化为mitrephorone A，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b11646）。
假定的生物合成始于香叶基香叶基焦磷酸酯（GGPP，C20）环化得到ent-pimarenyl碳正离子4这一过程。Tantillo阐明了将4转化为ent-trachylobane骨架5的机制，并排除了先前假定的仲碳正离子途径。对于mitrephorone B的形成，无论是反式十氢化萘骨架先被氧化（Path A）还是先进行C19位官能团化得到酸6（Path B）均是合理的。作者假设2是关键中间体，通过选择性氧化生成1和3。因此，作者对构建具有挑战性的氧杂环丁烷产生兴趣。值得注意的是，通过模仿2→1的假定氧化反应可以规避常规氧杂环丁烷构建方法（如扩环、[2+2]环加成和亲核取代反应）有限的底物范围。
具体的合成路线（Scheme 2）：作者以已知的酮10作为起始原料，经改进的Upjohn双羟化（加入DABCO）得到1,2-二醇11（83%），然后通过两步Robinson环化以57%的收率得到三环烯酮9（20:1）。进一步官能团化并在C16位引入季碳中心需要对1,2-二醇片段进行保护。通过对保护基的考察，作者发现环状硼酸酯足够稳定以进行后续烷基化/醛醇缩合，并可以在后期选择性裂解。尽管α-甲基化可以进行，但后续直接α-乙烯基化的尝试均不理想。因此，作者选择与乙醛进行aldol缩合得到12，其立体化学经X射线单晶衍射确证。然后，将作者12依次暴露于Martin sulfurane（脱水剂）和Luche还原条件得到相应的烯丙醇13。在23 ℃下， 11经p-TsOH处理发生脱水消除得到5-乙烯基-1,3-环己二烯8（收率96%）；在170 ℃下，11进行Diels-Alder反应得到7（98%），其结构经X射线单晶衍射得到确证。随后，作者用KHF2处理7脱除环状硼酸酯得到二醇15（收率47%）。接下来，作者尝试通过C9-C11烯烃的质子化、卤代或环氧化引发二醇15或其C6位酮衍生物的关环，均告失败。在大多数情况下，未反应的原料可以回收，但在剧烈条件下会发生分解。按照Shenvi报道的直接氢原子转移方法，作者将15进行选择性还原得到16（收率75%），并伴有少量三醇 17（收率22%）。随后，17经氧化、脱羟基，引入1,2-二酮得到mitrephorone B（2），其光谱学数据与报道的天然产物一致。
在得到足够量的2后，作者尝试通过生源启发的C-H氧化将其转化为1。将mitrephorone B（2）暴露于White-Chen催化剂体系（25 mol% Fe(R,R)-PDP、H2O2、AcOH、MeCN、23 ℃、1 h）中，其以60%的收率转化为mitrephorone A（1）；Fe(S,S)-PDP催化剂对这种C-H氧化不匹配，反应仅以30%的收率得到1；当铁催化剂不存在时，未发生氧化。此外，作者将2通过Baran报道的方法通过电化学氧化（Entry s）以及光催化（Entry t）分别以49%和14%的收率得到1。
最后，作者发现烯醇的存在对于构建氧杂环丁烷至关重要，而通过α-羟基酮18合成氧杂环丁烷的尝试均告失败。通过研究已知二酚20的C-H氧化，作者将该中间体经过White-Chen体系处理以13%的收率得到mitrephorone A（1）。选择性形成氧杂环丁烷可能是由于烯醇的C5与H9（2.64 Å）之间空间接近，这是由烯酮氧化成叔自由基而引发的。然后，直接在C5位氧化，或者经自由基易位后在C9位氧化。两种途径均能关环得到氧杂环丁烷。
结语：
Thomas Magauer课题组完成了ent-trachylobane类天然产物mitrephorone B的首次全合成，并通过生源启发的后期C-H氧化将其转化为mitrephorone A，该转化是通过铁催化或电化学氧化来实现的，并且一步构建出多取代的氧杂环丁烷。在这些条件下，未能形成缺少氧杂环丁烷母核但在C2位含有酮羰基的mitrephorone C。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b11646
