最新精准医疗蛋白质组里程碑事件的思考与研究成果 一
无论是关注蛋白质组学的领域内专业人员，还是领域外、甚至是学术圈外的，我想很多人此刻都难掩兴奋。2019年2月28日，军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红教授团队，与复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队，在国际顶级学术期刊《Nature》上以《Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma》为题，在线发表了早期肝细胞癌的蛋白质组研究的重磅成果。该研究国际上首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，并进一步发现了重要的肝癌精准治疗新靶点。该研究之所以刷爆朋友圈，不仅是因为其完全来自于国内研究人员，再次证明我国的蛋白质组学研究在国际上的顶尖定位；更重要的是，该研究注定将成为蛋白质组学应用于精准医疗的里程碑。
Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-0987-8
科研人员讨论质谱数据，前排右为贺福初院士，左为钱小红研究员。（洪楠摄影 军科院供图，来源于央视网 侵删）
我们先回顾一下该研究的内容与成果：
该研究收集并选择了101例早期肝细胞癌患者癌症组织及配对癌旁组织样本。利用基于质谱的蛋白质组与磷酸化蛋白组技术，对上述样本进行了系统性地蛋白质、蛋白质磷酸化修饰的定性与定量分析，国际上首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图。
以此为基础，该研究将将目前临床上认为的早期肝癌患者，更精细地分成了三种亚型S-I型、S-II型和S-III型，与临床数据的相关分析表明，该分型具有明确的临床意义: S-I亚型的癌患者仅需手术，要关注过度治疗；S-II亚型的患者不仅需要手术，还需要联合辅助药物治疗；而S-III亚型则预后最差，术后发生复发转移的风险最高。
如果仅仅是绘制早期肝癌图谱及提供相应的临床分型基础，该研究不足以登上顶级期刊，对临床治疗的意义也会相对有限。进一步通过对组学数据进行挖掘，研究人员进一步揭示了在信号通路水平上的特征性变化，并在此基础上找到了一个关键的潜在治疗靶点——甾醇O-酰基转移酶（Sterol O-Acyltransferase 1，SOAT1），其异常表达水平与预后的相关性极高。
为了揭示该分子可能是重要的肿瘤药物开发靶点，研究团队利用肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX)模型，证明了SOAT1的抑制剂阿伐麦布（avasimibe）在肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX)模型上表现出良好的抗肿瘤效果，表明阿伐麦布有望成为S-III亚型患者的有效治疗方案。在分子机制水平，该研究进一步证实SOAT1基因表达与细胞的胆固醇的摄入密切相关，进而通过影响分子整合素家族的丰度，参与肿瘤细胞的增殖和迁移。更有广泛意义的是，团队还发现SOAT1的蛋白质表达水平在多种肿瘤中（甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌和前列腺癌）均与较差的预后密切显著相关。说明胆固醇代谢失稳与SOAT1的促癌机制很可能是多类肿瘤中共有的机制和潜在治疗靶点。
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