在精准医疗中我们需要怎么做？
前 言：
季国庆博士是吉凯基因的技术总监，他的博客文章受到吉凯客户及广大生物医药读者群的喜欢。这是因为季博的博文是在他博览最新文献并结合自身深厚的遗传学知识的基础上，在基因研究、疾病功能基因研究、疾病药靶及药物研究等方面都有独到和深入的理解与解读。此次，季博专门为吉凯基因转化医学平台撰写了有关精准医疗的系列科普文章，非常值得一读，特此推荐。
此为第一篇：精准医疗中我们需要怎么做？
2011年，美国医学界首次提出了“精准医学”的概念。
2015年1月20日，美国总统奥巴马在美国国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。美国财政预算计划在2016年拨付给美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国家医疗信息技术协调办公室（ONC）等机构共2.15亿美元用于资助这方面的科学研究与创新发展。
2015年3月11日，我国科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，并决定在2030年前政府将在精准医疗领域投入600亿元，其中中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。随后卫计委和科技部组织召开精准医学专家研讨会，谋划精准医学研究发展战略。
2015年11月30日，国家卫计委再次提出“目前我国正在制定‘精准医疗’战略规划，这一规划或将被纳入到‘十三五’重大科技专项”，这意味着国家对“精准医疗”的高度重视。
2015年12月11日，“中国个体化用药-精准医学科学产业联盟“在上海正式成立，标志着我国首个精准医疗领域的产学研一体化联盟正式组建。
关于精准医疗的标志性事件层出不穷，那么什么是精准医疗呢？
借用百度百科的描述，“精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。”
从上述描述中可以看出，精准医疗仍然是在寻找疾病的原因和治疗的靶点，与我们以往疾病研究不同在哪里呢，在后面一句，“对一种疾病不同状态和过程进行精确分类”，也就是说比以往的疾病研究分得更细，这也符合科学研究的规律，越研究分得越细（化约论）。最终目的是对于同一个病，不同的特征（诊），采用对应的治疗（疗）。做到个体化精准诊断，精准治疗。与中医上的“同病异治”有异曲同工之妙。
在精准医疗中我们可以做什么呢？在分析这个问题前，我们先看看需要了解什么。如果把知道要做什么作为“疗”的话，了解疾病诊疗研究的现状和存在的缺陷就是“诊”了。
我们先来看看疾病研究的历史。
临床表现
任何一个疾病，都是有临床表现，哪里不舒服了，才被人们所发现，进而称之为病。在这个层面，侧重于“诊”。因为不同的疾病，可能有相类似的表现，很多时候，初诊时医生的经验很重要，根据几个表现点，初步判断可能的疾病，然后进行相应的临床检测。这里的发展方向有两个：一个是无损检测，一个是分子检测。这两个方向也可以结合起来。
器官组织
我们去医院看病，门诊挂号都是分科的，医院不同的科室大部分都是以器官分类的。为啥呢，因为在疾病研究的历史中，有临床表现后，先确定的是在什么器官组织发生了问题。这一步的研究促进了解剖学的发展。在这一层面，还是在于“诊”。肿瘤诊断中的CT、PET等属于这个层面的无损检测；血液中肿瘤marker的检测，属于分子检测。根据肿瘤细胞的特征，比如代谢与正常细胞不同，开发影像学的检测方法，是无损检测的研发方向。血液检测，比如现在热门的循环肿瘤细胞检测、外泌体检测，是分子检测的发展方向。这个过程中需要寻找特异的分子marker。
细 胞
从科学研究的角度，研究的深度是往细的方向发展的。疾病研究到器官组织后，往细的方向走，组织中最小功能单位是细胞，就寻找疾病组织中，什么细胞跟正常细胞不同。这里有两个含义，一个是什么细胞，一个是与正常怎么不同，这里的不同就是我们在研究中的检测指标。这一步促进了细胞生物学的发展。临床上的病理科，重点工作就在这个层面。从细胞形态观察什么细胞与正常细胞的不同，从而进行疾病诊断。目前病理科也在采用分子marker在组织上进行检测。这里的发展方向，是寻找疾病特异的分子marker。血液与组织中疾病特异分子marker的寻找是精准医疗中“诊”的重点。
对于疾病研究来说，疾病细胞与正常细胞的不同，是非常关键的。
肿瘤中，肿瘤细胞与正常细胞的最大不同就是无限增殖能力，也就是增殖不受控。因此一开始的肿瘤研究中都是研究肿瘤细胞为啥长得快，治疗研究方向上是如何不让肿瘤细胞增殖了，杀死肿瘤细胞。
前段时间看到一个微信：“她是死了，但她的细胞永远不死，而且是几百年来最重要的医学成就之一“，这说的是hela细胞的故事。Hela细胞的名字取自Henrietta Lacks，这是一个宫颈癌病人的名字。当时她的治疗中用了放射性元素镭，治疗方法是”医生把装满镭的试管塞进海瑞塔的子宫颈，缝好，再把另一个装满镭的小袋也缝在子宫颈外面“，但是”镭没有拯救海瑞塔。相反，她从胸部到骨盆的皮肤全被放射线烧焦了“。放疗科的医生看到此不知怎么想，人类在与疾病的斗争中付出了惨重的代价，今天临床使用的经验哪怕很小都是难得及珍贵的。现在的放疗已经做到局部照射，尽量杀伤肿瘤细胞，而不杀伤正常细胞。放疗的原理是通过放射线打断细胞DNA，从而使细胞活不下去。放疗的杀伤作用是不能区分肿瘤细胞和正常细胞的。目前不少肿瘤对放疗是敏感的，比如鼻咽癌等。
肿瘤中，血管相关细胞是如何呢，其实肿瘤血管细胞与正常血管细胞区别不大，如果非要说区别，那么正常组织中的血管是成熟血管。肿瘤中是非成熟血管，肿瘤抗血管治疗着眼于新生血管。研究中是探索肿瘤通过什么促进新血管的再生，从而为肿瘤的快速增殖提供能量通道。找到促血管因子及其受体作为药靶，如VEGF及其受体。
成纤维细胞。肿瘤中的成纤维细胞叫CAF（cancer associated fibroblasts）。属肿瘤微环境的范畴。这类细胞与正常成纤维细胞可以相互转化。不少研究中采用正常成纤维细胞诱导分化为CAF。CAF对肿瘤细胞产生影响，在恶性的肿瘤中，CAF可以促进肿瘤细胞的增殖和转移。
免疫细胞。其实免疫细胞不能作为一类，而是很多类，不同的免疫细胞在疾病中的作用是有区别的。DC细胞递呈抗原，Th和Treg等分泌因子调节免疫的强度，CD8-T杀伤细胞负责杀伤肿瘤细胞。等等。这些细胞不同的活化状态决定了最终免疫的结果。
基 因
通过上一步，我们已经知道疾病中什么细胞与正常细胞不同，如何不同，从而造成组织器官有问题。接着往下细分，寻找原因。一开始找的不是基因，而是蛋白，因为生命活动最重要的物质之一是蛋白。但是蛋白不具有遗传性，且蛋白是由基因所编码，基因具有遗传性，因此我们现在看到的找疾病发生原因，找的是基因。什么基因导致疾病细胞与正常细胞不同。这一步促进了分子生物学的发展。基因还能往下细分吗？ATCG？ATCG在致病基因和正常基因中没啥区别呀。所以，在疾病的基础研究中，寻找到致病基因，其实就到头了。那现在为啥还有这么多研究呢。因为人的基因有两万多个，一个疾病相关的致病基因有哪些，目前绝大部分疾病跟哪些致病基因相关，仍未研究清楚。临床疾病基础研究的目标，就是寻找疾病发生发展新的致病相关基因。
如果我们找到了疾病发生发展的几个相关致病基因，下一步干什么呢？临床的问题可以简单归结为两个问题，“诊”和“疗”。诊和疗的研发是在致病基因研究基础上开展。
总结下来，疾病研究历史包括：临床表现—组织器官改变—细胞改变—基因改变。临床疾病基础研究，一定要按照这个规律进行课题设计、实施。
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