昆明动物所揭示人群进化历史差异对复杂病遗传分析的影响
目前，复杂疾病（如双向情感障碍、抑郁症等）的遗传学分析已在世界范围人群中广泛开展。然而，即使是大样本量和高密度SNP的分析，在不同样本尤其是遗传背景差异很大的人群中往往不能重复出疾病易感基因的相关性。人群生活的环境因素，如气候、饮食和生活方式等可能是造成这种差异的原因，但更重要的原因可能是由于易感基因在不同种族的人群中受到不同的自然选择或者遗传漂变等内在因素的影响，从而导致等位基因频率和连锁不平衡模式的变化，并最终影响不同种族人群遗传相关性分析的结果，但这方面的证据却非常少。
有鉴于此，中科院昆明动物研究所宿兵研究员实验室（博士研究生李明）通过与世界数十家科研单位合作，整合多个欧亚人群的数据，开展了人群间复杂疾病遗传相关性分析的比较，以检验上述假说。该研究的前一部分工作主要集中在对欧美人群中一种复杂精神疾病——双向情感障碍的遗传学分析上。他们通过对欧美人群大样本量（N>60,000）的病例-对照研究、大脑结构以及功能核磁共振分析，鉴定了一个欧洲人群中新的双向情感障碍易感基因CREB1。
他们发现，该基因区域包含了大量的高度连锁的，且与双向情感障碍显著相关的单核苷酸多态位点（SNP），并可能影响海马功能从而导致疾病发生。基因表达分析进一步提示，这些SNP可以显著影响CREB1mRNA的表达。然而，这些CREB1易感SNP位点在欧洲大陆以外的大部分人群中（尤其是东亚人群）并不呈现多态性（以rs6785为例，如图），其风险等位基因在这些人群中均不存在。
为了解释这种现象产生的可能原因，他们利用千人基因组数据，对CREB1及其邻近基因在欧洲和中国汉族人群中进行了群体遗传学分析。研究结果发现， CREB1的一个“邻居”基因——CCNYL1在欧洲人群中受到强烈的正选择，但在中国汉族人群中并不受选择。因此，他们推论，在欧洲人群中特有的CREB1的双向情感障碍易感SNP位点可能是由于“邻居”基因CCNYL1受到选择而发生的“遗传搭车”效应。换言之，CREB1在欧洲人群中风险等位基因频率的增加是CCNYL1适应性进化带来的“负效应”，即遗传负荷。
该研究进一步支持了由自然选择造成的群体历史差异可能会影响某些复杂疾病易感性的遗传异质性，而这也可能是目前在不同种族的人群中相关性分析重复结果很差的重要原因之一。
该研究结果4月9日发表于国际精神病学刊物Molecular Psychiatry。该项目得到了科技部973项目和云南省与国家自然科学基金委联合重点项目的支持。
rs6785位点在欧洲大陆以外的大部分人群中（尤其是东亚人群）并不呈现多态性
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