Cell：基因组三维结构存在细胞异质性
美国国家癌症研究所、哈佛大学、马萨诸塞大学和麻省理工学院联合开展的一项研究发现，不同细胞和不同等位基因之间的基因组组织结构存在很大差异。这项研究成果于本周发表在《Cell》杂志上。
研究人员利用高通量的染色质构象捕获（Hi-C）和高通量的荧光原位杂交（hiFISH）光学图谱绘制来分析人包皮成纤维细胞的基因组组织结构和TAD模式。再结合单细胞的TAD分析、等位基因特异的单核分析以及另一种细胞的Hi-C数据，他们了解到不同等位基因之间的基因组组织结构。
国家癌症研究所癌症研究中心的主任Tom Misteli表示：“我们的研究结果揭示了细胞之间和等位基因之间在空间基因组结构上的高度异质性。”他是本文的通讯作者。
关于基因组的三维结构，目前已经建立了一些理论，包括细胞核中染色体和基因的非随机定位、不同的染色质区室和拓扑相关结构域（TAD）。然而，人们对细胞之间的基因组结构异质性还了解不多。
利用Hi-C染色体交联方案和Illumina测序，研究人员对人包皮成纤维细胞的四个技术重复进行了分析，每个样本含有2500万个细胞。他们将得到的数据进行分组，以区分这些细胞中邻近、中程或远程的相互作用，随后评估了包皮成纤维细胞中的TAD区域。
之后，他们将人包皮成纤维细胞和人胚肺成纤维细胞IMR90的数据进行比较，并利用hiFISH成像、自动成像分析和统计方法来研究细胞内的二维和三维相互作用。“传统的生化图谱绘制方法生成了群体的平均数据，我们的方法克服了这种局限性，”他们解释说。
研究人员获得了125对相互作用位点上等位基因之间的物理距离，以及单个细胞核中等位基因相关的TAD相互作用图谱，证明观察到的异质性反映了等位基因之间的差异，而不仅仅是细胞之间的差异。
通过这些结果，研究人员提出了一个模型，认为“动态且可变的染色质结构，与动态且可变的蛋白质复合物相互作用，带来了细胞群体或单细胞中稳定的转录反应”。
他们解释说，尽管基因组结构上的异质性存在，但细胞维持着功能上的稳定性，未来还需要更多的数据来探索这背后的机制。不过，本研究的结果支持了细胞之间和等位基因之间的基因组结构异质性。
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