抗体药研究的渐变之路（一）
20世纪90年代末，治疗药物主要由小分子化药主导。而在近几十年里，人类生命健康领域基于抗体药物疗法的使用呈现了指数级增长，并成为了治疗药物的一大组成部分。抗体已被证明在治疗包括癌症、自身免疫、传染病甚至神经退行性疾病在内的多种疾病方面具有广泛的用途[1]。FDA仅在2018年就批准了59款新药，创造了历史新高（图1）[2]。截止到目前，已有超过550种有希望的候选抗体处于不同的临床试验阶段。它们目前占全球100强药品销量的20%，而2007年这一比例仅为1%。[1,2]
图1. 自1993年FDA批准的创新药物[2]
抗体治疗药物的发展如此气势磅礴，小编在这里得给大家提两位大师，美国的生物学家Gerald Edelman 和英国的生物化学家Rodney Porter，因他们研究发现了抗体片段的原子分辨率结构，在1972年被授予了诺贝尔奖（图2）随后GeorgesJ. F. Kohler和Cesar Milstein两位科学家以此为基奠，利用杂交瘤技术获得了单克隆抗体（mAb），进而开启了现代抗体的工程时代。
Gerald Maurice Edelman Rodney Porter
图2. 1972年诺贝尔奖获得者[3,4]
单克隆抗体制备经典流程
单克隆抗体的产生得益于杂交瘤技术的发展，那么单克隆抗体是如何制备的呢？下面小编给大家简单概括一下，如图3所示：
①将抗原注射到小鼠体内，几周后取出脾脏并提取脾细胞；
②，③，④将小鼠的脾细胞与骨髓细胞融合以产生杂交瘤细胞，每个杂交瘤细胞无限地产生相同的抗体，然后使用抗原/抗体测定法筛选杂交瘤细胞，锁定那些能产生预期抗体的细胞；
⑤细胞也可以冷冻并保存以备后用。这种制备流程很好用，可以比较容易地产生大量相同的特异性抗体；
⑥将产生优选抗体的杂交瘤细胞再集合重新筛选多次，直至分离出纯系；
⑦，⑧这些细胞还可以在培养物中生长或注射到小鼠体内以诱导肿瘤。
图3. 杂交瘤法生产单克隆抗体流程图[5]
虽然上述方法已证明是稳健的并且仍广泛用于产生单克隆抗体，但在临床应用上却出现了一定限制。
别急，别急，小编来告诉你。
因为早期使用的B淋巴细胞和骨髓瘤细胞来自小鼠，所产生的抗体来自小鼠的基因组（称为“鼠抗体”），它们在人体中具有免疫原性，人体免疫系统会将鼠的mAb识别为外来抗原并产生免疫应答（称为HAMA效应）。
进入人体内的小鼠单克隆抗体很快就会从循环中排出，在某些情况下也会发生过敏反应。此外，小鼠mAb的恒定区（部分免疫细胞识别部分）不能正常与负责抗体作用的人类细胞上的受体相互作用。因此，小鼠单克隆抗体很少产生对人体所需的治疗效果，并且可能不安全。此后，科学家们纷纷开始向着mAb具备“人性化”的方向而努力。有一个很简单的解决方案就是使用人的B淋巴细胞代替小鼠的B淋巴细胞，但这并不奏效，因为一方面，来自人细胞的杂交瘤是不稳定的，人B细胞不会产生针对人体组织的抗体；另一方面，用一些抗原来免疫人类会带来安全与伦理道德问题。[6]
人鼠嵌合，人源化与全人单克隆抗体的开发
为了得到能够应用于临床上的mAb，科学家们坚持不懈的开发抗体。到目前为止，已开发出三个关键类型的抗体（图4）：人鼠嵌合抗体（小鼠的可变区+人的恒定区），人源化抗体（小鼠CDR区+人的Igscaffold）和全人单克隆抗体（全人氨基酸）。[7]
