细胞系错误鉴定：终结的开始（一）
2010年5月ATCC SDO（Standards Development Organization）工作组在Nature review cancer杂志上发表了题为《Cell line misidentification：the beginning of the end》前瞻性报道。以下是全文内容。
摘要：
细胞系作为正常或肿瘤组织的模式细胞被广泛应用于科学研究和药物开发，然而很大一部分的细胞系被错误标记或被其它个体、组织、种系来源的细胞所替代，由于科学界无法解决此类问题以致大量因使用错误鉴定的细胞系而导致误导或存在潜在错误的学术论文发表。通过近年来的努力而开发出的STR分型方法已成为对人源细胞进行鉴定的标准方法，STR分型的应用成为根除细胞错误鉴定这一问题的重要一步。
细胞系作为体外模型而被广泛应用于生物医学研究。正确数据的获得常常依赖于细胞系的特性，尤其是当它用来替代其来源者的组织时。令人感到惊讶的是，细胞错误鉴定的发生率却不低，以致原来把某一细胞归为另一细胞系的来源者通常都是错误的？。细胞错误鉴定问题已有50年历史，基于国际细胞库的分析数据显示：1977年细胞错误鉴定率为16%，1999年为18%，直到最近几年，应用于生物医学领域的细胞系需要鉴定的问题仍然很少有人关注。于是ATCC标准开发组织工作组ASN-0002（SDO，一个目前正在开发人类细胞系鉴定标准的工作组）成员写了这篇科学与社会文章。ATCC SDO成立于2007，旨在开发最好的应用于生命科学的标准，及使用一致的工序来平衡工业界、政府、协调部门和学术界的意见。我们期望此标准草案能够在2010年得到公众的审查和评论，随后，最终草案被美国国家标准研究院（ANSL）批准。
这里我们描述了细胞错误鉴定形成的原因、给科学界带来的影响和历史，以及为解决此问题所做的努力。我们讨论了目前能用于细胞鉴定的不同方法并推荐使用STR分型来鉴定人类细胞系。或许因为其重要性，一个通用的STR分型数据库正在建设当中。
细胞错误鉴定的发现
人类和动物细胞培养物的错误鉴定是一个长期的问题，最初意识到此问题可追溯到上世纪50年代。核型分析和免疫学方法最先被应用于细胞鉴定，当大量的种系错误鉴定被报道后，促使ATCC在1962年建立细胞系鉴定库。
种内的细胞在1962年还不能鉴别，到1966年Stanley Gartler引入生化多态性的概念来对人类细胞进行鉴别（基于同工酶的表达）。1966年，在关于细胞、组织及器官培养的第二个十年回顾会议上，Gartler报道了这样一个现象：据推测来源于18个独立个体的细胞系却全是Hela细胞（Hela细胞为人类第一个被建立的细胞系），例如包括来源于正常肠上皮细胞(Int-407)、正常羊膜细胞(WISH)、正常肝细胞(Chang liver)、喉癌(Hep-2)和口腔癌(KB)。Hela细胞来源于一位名叫Henrietta Lacks的宫颈腺癌患者，由于Hela细胞享有非凡的地位所以它被分派至世界各地，流行于各实验室之间。因此，直到如今，许多科学家都还未察觉到Hela细胞存在与其它细胞发生交叉污染的可能性。Hela细胞具体极强和快速的生长能力，由于生长过快以致它会很快抑制其它细胞的生长。
否认和自满
对于Gartler的发现，一些人甚至那些应该知道更多的科学家们都表现出了抵制和敌对的态度，但是有一位科学家Walter Nelson-Rees，对Gartler的话引起了特别注意。Nelson-Rees承包了一家从属于国家肿瘤研究院的细胞库，他与同事们开发出一种利用核型分析来对细胞进行鉴定的方法，他在一系列发表的文章中指出：在送至细胞库的培养物中，据称为一个独特的细胞培养物里面却存在大量的交叉污染，Nelson-Rees的工作表明，由Hela细胞引起的交叉污染极为普遍，甚至经过多年后所有的细胞系都可能被怀疑是Hela细胞，除非可以证明它不是。Nelson-Rees不仅在科学文献中提出需要注意交叉污染问题，他还通过信函通知受此问题影响的科学家。Nelson-Rees对细胞鉴定最后的贡献于2009年发表（逝世后不久）。
当Nelson-Rees第一次公布他的发现时，一些科学家根本不予理睬甚至否认他的证据，并继续发表包含错误信息的学术论文。结果，Nelson-Rees在想不出任何办法下只得对使用了污染细胞系的论文或个人进行了标注。在那个时代（也许今天），Nelson-Rees的行为被认为是非科学的，他受到了许多同僚的攻击。他将自己标榜为治安维持会会员，1981年，NIH终止了与他的合同。自从那以后，细胞错误鉴定现象愈演愈烈，问题逐步扩大。接下来的10至20年内，细胞库分发了许多错误命名的细胞。
评估由交叉污染或细胞错误鉴定而产生多少误导性和错误的研究是困难的。从1969到2004年，错误鉴定培养物的使用在PubMed数据库中增加了大约10倍，而使用培养细胞发表的论文仅增加了2-2.5倍。到2004年，Hela细胞只是冰山一角，许多其他细胞系在不同“外衣的伪装”下盛行于世界各地实验室。
一项针对正在从事细胞培养的工作人员调查显示：483例被调查者中，32%使用了Hela细胞，9%的人在不知情下使用了Hela污染物，只有33%的调查者对他们使用的细胞进行了鉴定。35%的人获得细胞的途径是其他实验室，而不是大的细胞库。
在过去的超过50年的时间，对于细胞错误鉴定问题，尽管有人会自鸣得意，并在一些情况下人们最初的反应为否定，但仍有一小部分的人致力于补救此问题。在个人努力中其中占大部分的是相关人员写信给编辑要求审稿人注意细胞错误鉴定问题，以及要求作者提供证据以证明在研究中使用的细胞系既没有交叉污染也不是错误鉴定的细胞。但这些努力在Nelson-Rees的合同终止后大部分都被忽视了，尽管当时DNA指纹识别技术的出现带来了新的和更多再生的方法，这一技术在90年代初期一再揭示了细胞错误鉴定的程度。
2004年，Roland Nardone开始了第二次的改革运动，他得到了后来成为ATCC 标准制定组织副主席的Joseph B. Perrone的支持，Joseph B. Perrone不仅为他提供了许多的主意，并且还提供了激发这场改革运动的所需要的义愤。与其他相关的科学家一起，Nardone提出了一个全面而相互协调的倡议，以同时寻求引起对此问题本质和重要性的意识和请求受此问题影响的组织和个人的参与，这些组织包括NIH，Howard Hughes医学院。
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