孙毅/谢传明合作团队揭示E3连接酶FBXW7的抑癌新机制
FBXW7是一种抑制肿瘤生长的SCF E3泛素连接酶。在大多数情况下，FBXW7识别磷酸化底物并促进它的泛素化降解【1】。目前报道，FBXW7主要通过泛素化降解几个关键促癌蛋白，包括c-Myc、MCL-1、c-Jun、Notch1和cyclin E而发挥抑癌功能。SHOC2充当RAS和RAF的支架在秀丽隐杆线虫（c.elegans）中被首次报道，并激活RAS/ERK通路【2】。在大多数癌症中，SHOC2的表达上调【3】。在哺乳动物细胞中，mTOR存在于两种多蛋白复合物中：Mlst8、Raptor、Deptor和Pras40形成mTORC1；Mlst8、Msin1、Rictor、Deptor和Protor-1/2形成mTORC2。mTORC1主要通过磷酸化S6K1和4E-BP1来调节蛋白质翻译、细胞大小和细胞增殖，而mTORC2通过直接磷酸化和激活AKT和SGK1来调节细胞存活【4】。此外，mTORC是一种成熟的自噬的负调节因子【5】，涉及许多生理和病理过程【6】。尽管FBXW7是一个典型的抑癌蛋白，而RAS/ERK和mTORC1信号通路是两条重要的致癌和促癌通路，它们三者之间是否存在相互调控尚不清楚。
3月12日，美国密西根大学和浙江大学的孙毅教授课题组与现任陆军军医大学西南医院的谢传明教授在Cell Reports发表了题为The FBXW7-SHOC2-Raptor axis controls the cross-talks between the RAS/ERK and mTORC1 signaling pathways的文章，报道了FBXW7通过泛素化降解SHOC2来调控RAS/ERK与mTORC1两种信号途径，从而调节肿瘤细胞的生长和自噬的发生。
该研究团队发现SHOC2是FBXW7的一个新底物，生长因子激活MAPK信号，触发SHOC2上的 Thr507磷酸化，从而促进SHOC2与FBXW7结合，导致SHOC2的泛素化降解,终止RAS-MAPK信号并抑制增殖； 更有趣的是，SHOC2能选择性地与Raptor结合，从而竞争性地抑制Raptor-mTOR结合，使mTORC1失活并诱导自噬，而Raptor与SHOC2结合竞争性地抑制SHOC2-Ras结合，从而阻断MAPK通路和细胞增殖（如下图）。最后，该团队发现SHOC2在胰腺癌中过度表达，且与患者生存率呈显著负相关，并在肺癌中发现了多个功能活化的SHOC2突变。
该研究第一次建立了：1）生长因子激活MAPK信号通路导致SHOC2的磷酸化和泛素化降解从而灭活MAPK信号通路的负反馈调节； 2）SHOC2-Raptor相互作用可触发RAS/ERK和mTORC1通路之间的交叉负调控反应，而两者之间的相互负调控可被肿瘤抑制蛋白FBXW7通过靶向SHOC2的降解所调节。由此，FBXW7-SHOC2-RAPTOR信号轴精准调控细胞增殖和自噬发生。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.02.052
参考文献
1. Welcker, M., and Clurman, B.E. (2008). FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation. Nat Rev Cancer 8, 83-93.
2. Selfors, L.M., Schutzman, J.L., Borland, C.Z., and Stern, M.J. (1998). soc-2 encodes a leucine-rich repeat protein implicated in fibroblast growth factor receptor signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 95, 6903-6908.
3. Young, L.C., Hartig, N., Munoz-Alegre, M., Oses-Prieto, J.A., Durdu, S., Bender, S., Vijayakumar, V., Vietri Rudan, M., Gewinner, C., Henderson, S., et al. (2013). An MRAS, SHOC2, and SCRIB complex coordinates ERK pathway activation with polarity and tumorigenic growth. Mol Cell 52, 679-692.
4. Guertin, D.A., and Sabatini, D.M. (2007). Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell 12, 9-22.
5. Jung, C.H., Ro, S.H., Cao, J., Otto, N.M., and Kim, D.H. (2010). mTOR regulation of autophagy. FEBS Lett 584, 1287-1295.
6. Mizushima, N., Yoshimori, T., and Levine, B. (2010). Methods in mammalian autophagy research. Cell 140, 313-326.
