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乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性重症肌无力, 从抗体到补体

2022.10.13

*仅供医学专业人士阅读参考

抗体和补体均在AChR-gMG发病过程中发挥着重要作用。

重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病[1]。MG患者主要表现为骨骼肌波动性无力和易疲劳，眼外肌常最先受累，可累及全身[1]。自身抗体对于阐明MG的发病机制和诊断具有重要价值，《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020 版）》中MG的亚组分类主要以患者的自身抗体为依据[1]。目前，我们对于MG患者产生的自身抗体已经非常熟悉，其实，对于占比最大的乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）抗体阳性MG患者，补体相关的病理学机制同样值得关注和了解。

古老的罕见病，易复发

MG发病率低，但其临床症状明显，很早即被人们认识。MG的发现时间较为久远，早在1672年即被Thomas Willis在书中所描述，是一类古老的罕见病[2]。随着医学的发展，人们对MG的认识不断深入，从一开始的症状学描述，到逐渐深入研究其病理学机制。AChR抗体于20世纪70年代被发现及阐述[2,3]，现已知道，AChR抗体是MG最常见的致病性抗体。AChR抗体的发现将人们对MG的认识推进至分子生物学水平，对MG的诊断和治疗都具有重要价值，被认为是ＭG领域的里程碑式事件。随后，研究者又发现了MG患者其他可能出现的自身抗体。

我国MG患者成人年龄和性别调整的发病率为0.74/10万人年，女性发病率稍高，女性和男性发病率之比为1.3: 1[4]。MG的病程包括缓解、复发、恶化和死亡，患者的复发率较高。我国一项研究显示，29.6%的患者在随访过程中出现复发[5]。由此可见现阶段MG的治疗管理及复发预防仍具有挑战。

MG新分类，AChR-gMG占比最大

2021年，我国发布的《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》更新了MG的亚组分类。此前的Osserman分型不再使用。新的亚组分类主要依据MG患者血清抗体特点和临床特点进行划分，有助于MG在诊断后进行精准化治疗。MG亚组分类共6大类[1]，分别是：

（1）眼肌型MG（ocular MG, OMG）：患者的肌无力局限在眼肌

（2）AChR-gMG（generalized MG, gMG）：患者血清乙酰胆碱受体抗体阳性

（3）MuSK-MG：血清肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase, MuSK）抗体阳性，约1%-4%MG患者可检测到

（4）LRP4-MG：血清低密度脂蛋白受体相关蛋白４（low-density lipoprotein receptor-related protein 4, LRP4）阳性

（5）抗体阴性MG：上述抗体检测阴性，占比较少

（6）胸腺瘤相关MG：属于副肿瘤综合征

大约85%的患者可检测到AChR抗体，一直以来研究者对这类抗体的研究最为深入[6]。临床上，AChR-gMG类型的患者所占比例最高，根据发病年龄，可进一步分为早发型（＜50岁）和晚发型（＞50岁），并且OMG这一类型的部分患者还可能向全身型转化[1]。

AChR抗体是AChR-gMG的特异性抗体

骨骼肌每一次收缩，都需要神经-肌肉接头处成功的信号传递。运动神经元轴突末端释放ACh，突触后膜上存在AChR。生理状态下，AChR的主要作用是与突触前膜囊泡释放的ACh结合，完成神经-肌肉接头处的信号传递，触发肌细胞膜的去极化和肌肉收缩[6]。这一过程中的任何步骤遭到破坏，神经-肌肉接头处的信号传递便无法完成，导致患者肌无力的产生。

AChR-gMG患者体内产生抗突触后膜乙酰胆碱受体的抗体，被称为AChR抗体[6]。AChR抗体是一类自身抗体，被认为是AChR-gMG患者的特异性抗体。在AChR-gMG患者的体内，AChR抗体与AChR相结合最终导致了肌无力的发生，这一病理过程已经广为人知。临床上，对患者进行AChR抗体检测是诊断AChR-gMG的重要依据。对于AChR-gMG，如果仅了解AChR抗体，其实只知道了冰山一角。

实际上，AChR抗体阻碍神经-肌肉接头信号传递，有三种机制[7]：

（1）阻断ACh与AChR的结合：这一条最容易理解，AChR抗体与AChR的细胞外结构域结合，可能直接结合到AChR上ACh的结合位点，故阻碍了ACh与AChR的结合。（2）加速AChR的内化、降解，减少AChR的数量：AChR是神经-肌肉接头处后膜的主要抗原，AChR抗体为二价抗体，可以同时结合两个抗原，能产生抗原调变过程，导致肌细胞表面的AChR被内吞和降解[7,8]。（3）补体激活：这一条机制被认为是AChR抗体与AChR结合导致肌无力最重要的作用机制[7]。并且补体在MG中的作用近年来备受关注，是AChR-gMG发病过程中不可不知的作用机制。

补体在AChR-gMG发病过程中发挥重要作用

补体系统是人体免疫系统的重要成员，正常情况下，补体在固有免疫和体液免疫中均发挥作用[7]。补体系统复杂而精密，超过30种蛋白参与补体的调控，保证补体系统“平稳运行”，既能够发挥免疫学作用，又避免对自身正常成分产生破坏。

补体激活途径包括经典途径、替代途径和凝集素途径。上述三种途径使补体系统激活，并且在调控下发生一系列级联反应。需要指出的是，三种途径拥有共同的末端通路：补体因子C5裂解形成C5a和C5b，C5b继续发生级联反应，与C6、C7、C8和C9多个单位形成膜攻击复合物（membrane attack complexes, MAC）[7]（图1）。MAC能够溶解靶细胞，有助于人体清除外来微生物以及凋亡细胞。如果补体系统过度激活，MAC可能对自身细胞产生攻击，进而造成免疫学损伤，导致疾病的发生。

图1 补体激活过程

在AChR-gMG患者体内，AChR抗体与AchR结合后形成抗原-抗体复合物，进而通过经典途径激活补体。之后，补体级联反应顺次发生，经由最终通路形成MAC。动物实验相关研究提示，MG动物模型中补体激活后MAC的形成是导致神经-肌肉接头处突触后膜损害的必要条件[7]。人类试验的研究结果发现，AChR抗体阳性的MG患者的神经-肌肉接头处存在自身抗体和MAC[7]。补体激活后最终形成的MAC攻击突触后膜，目前认为这一过程在AChR抗体阳性的MG发病中扮演了重要作用[7]。在神经-肌肉接头处，MAC破坏了自身正常组分，导致突触后膜受到损伤。神经-肌肉接头处的完整信号传递遭到破坏，进而阻碍了肌肉收缩。

由此可见，对于AChR-gMG患者，AChR抗体与AChR结合之后，还存在补体激活等一系列复杂的病理学机制。对病理学机制的探索，将带给人们对AChR-gMG更加深入的认识。

小结：

MG是一类古老的神经系统自身免疫性罕见病，由于其致残性和高复发率，MG患者存在较高的疾病负担。对于占比最大的AChR-gMG，患者体内产生AChR抗体已广为人知。患者体内的抗原抗体复合物可激活补体，导致一系列级联反应，进而攻击神经-肌肉接头处的突触后膜，导致患者产生骨骼肌无力的临床症状。补体在AChR-gMG发病机制中同样占据重要一环，对AChR-gMG的发病机制的探索将为临床医生和研究者带来更多新的思考。

参考文献

[1] 中国免疫学会神经免疫分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):1-12. DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2021.01.001.

链接：https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjIwNDE1EhV6Z3NqbXl4aHNqYngyMDIxMDEwMDEaCHltMTZmOHNv

[2] Deymeer F. History of Myasthenia Gravis Revisited. Noro Psikiyatr Ars. 2020 Nov 7;58(2):154-162. doi: 10.29399/npa.27315.

链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34188599/

[3] Conti-Fine BM, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest. 2006;116(11):2843-2854. doi:10.1172/JCI2989.

链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17080188/

[4] 黄磊,苏磊,田德财,等. 我国主要神经系统自身免疫性疾病的发病率[J]. 中华神经科杂志,2022,55(4):372-378. DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211130-00849.

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https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjIwNDE1Eg56aHNqazIwMjIwNDAxNRoIYnI4amd2NWU%3D

[5] Su S, Lei L, Fan Z, et al. Clinical Predictors of Relapse in a Cohort of Steroid-Treated Patients With Well-Controlled Myasthenia Gravis. Front Neurol. 2022;13:816243. Published 2022 Feb 4. doi:10.3389/fneur.2022.816243

链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35185767/

[6] Lazaridis K, Tzartos SJ. Autoantibody Specificities in Myasthenia Gravis; Implications for Improved Diagnostics and Therapeutics. Front Immunol. 2020;11:212.

链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32117321/

[7] Howard JF Jr. Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Ann N Y Acad Sci. 2018;1412(1):113-128.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29266249/

[8] Gilhus NE, Skeie GO, Romi F, Lazaridis K, Zisimopoulou P, Tzartos S. Myasthenia gravis - autoantibody characteristics and their implications for therapy. Nat Rev Neurol. 2016;12(5):259-268. doi:10.1038/nrneurol.2016.44

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