“不老药”的前世今生系列 之 菩提老祖的秘密
《大话西游》中，菩提老祖化身葡萄闪亮登场，至尊宝问他：“为什么你不做苹果，要做葡萄？”关于菩提与葡萄的关系，众说纷纭：一说葡萄与菩提都是佛教的梵语象征；一说纯粹是取谐音，即菩提为葡（萄）提（子）的谐音。人们对于葡萄的兴趣延续到了今天，科学家甚至在葡萄中发现了延缓衰老的奥秘。本期“醉心科学”科普团队将为大家揭开“菩提老祖的秘密”——葡萄中的白藜芦醇。
《大话西游》剧照
撰文
小武、维绮、曲径
葡萄与白藜芦醇的难解之缘
白藜芦醇（Resveratrol），是植物的一种次生代谢物，属于非黄酮类的多酚化合物，化学式为C14H12O3，结构式分为顺式和反式两种，其中反式白藜芦醇的生理活性更高。
白藜芦醇结构式（左），白藜芦醇相关产品（右）
1939年, 日本科学家首次在白藜芦的根部发现了白藜芦醇，故得名。20世纪70年代又在花生和桑葚等多种植物中检测到了这种成分，其中以葡萄皮中含量最高，从而将白藜芦醇与葡萄紧密地联系了起来。所以，“吃葡萄不吐葡萄皮”还真是有科学依据呢。
法国波尔多玛格酒庄（法国葡萄酒五大名庄之一，以优雅、细腻、温柔著称；2001年，胡锦涛主席出访法国时曾到访此地并品尝了闻名遐迩的Chateau Margaux 1982）
1992年，研究者在商业葡萄酒中也发现了白藜芦醇的存在，其中红葡萄酒中白藜芦醇的含量较高。更有意思的是，美国康乃尔大学Creasy教授研究发现：不同品种、不同产地的葡萄及相应的葡萄酒中所含的白藜芦醇浓度差异很大。
白藜芦醇在食物中的含量（K. Prasad. Int. J. Angiol. 21（2012）: 7–18.）
白藜芦醇大事记
白藜芦醇成为抵抗氧化应激喝延缓生物体衰老的翘楚
白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，能清除生物体内的氧自由基，抑制自由基对机体内蛋白质、DNA、脂类的攻击，从而缓解自由基造成的细胞生理功能紊乱和衰老加速。2013年，Carrizzo等通过研究证实，白藜芦醇的抗氧化作用是通过激活NRF2实现的。NRF2是细胞内抗氧化反应的关键转录因子，白藜芦醇通过提高NRF2活性进而上调一系列抗氧化和解毒蛋白的基因表达，从而实现对氧自由基的抑制和清除。
白藜芦醇的抗氧化活性（A. Carrizzo et al. Food and Chemical Toxicology 61 (2013): 215–226.）
2003年，哈佛大学医学院教授Sinclair研究组的Howitz等人研究发现，白藜芦醇可以显著延长酵母（Budding yeast）的寿命。该研究中，用含有10 μM白藜芦醇的培养基培养酵母可以使酵母的寿命延长近70%，然而更高浓度的白藜芦醇（100 μM、500 μM）并不能使酵母的寿命得到进一步的延长；同时研究者们还发现将Sir2突变的情况下白藜芦醇介导的长寿作用便会消失。从而首次证实了白藜芦醇能够延长生命体的寿命，而且这种延寿作用是Sir2依赖的。
K.T. Howitz, et al. Nature. 425(2003):191-6.
紧接着2004年，Wood等人分别发现了白藜芦醇在果蝇（Drosophila melanogaster）、线虫（Caenorhabditis elegans）中的延寿作用。研究人员首先用100 μM的白藜芦醇处理野生型线虫，发现线虫的寿命有显著地延长；当用同样剂量的白藜芦醇处理Sir2突变型线虫时则没有这种延寿效果。同时，研究者们又在果蝇中重复了该实验，并且得到了类似的结果。从而进一步证实了白藜芦醇依赖Sir2发挥延寿作用。
J.G. Wood, et al. Nature 430(2004): 686–689.
之后，科学家们又在蜜蜂（Apis mellifera）、鱼（N. fuzeri）等生物体内重现了白藜芦醇的延寿效应。在健康的野生型哺乳动物中，虽然还没有直接的证据显示白藜芦醇可以延长机体的寿命，但是可以改善机体的代谢指标以及缓解部分衰老表征。2006年，Baur等人通过研究证明了白藜芦醇在高卡路里饮食摄入的小鼠中具有延寿效果（死亡风险降低30%），这项研究发表在当年的《Nature》上，成为白藜芦醇在哺乳动物中有关延寿研究的里程碑式文章。2012年，香港大学周中军教授研究组在《Cell Metabolism》上发表研究性文章称：白藜芦醇可以挽救Zmpste24-/-早衰症小鼠成体干细胞的衰竭、改善早衰症小鼠的骨结构、有效延长早衰症小鼠的寿命。至此，一系列从低等到较高等动物的从研究将白藜芦醇推向了延寿小分子的“宝座”。
BH Liu, et al. Cell Metabolism 16(2012): 738–750.
白藜芦醇调控衰老的机制研究
Howitz以及Wood等人先后已经揭示了白藜芦醇作为哺乳动物中SIRT1的活性小分子化合物，在线虫和果蝇体内需要依赖于Sir2蛋白发挥延寿作用。然而，这些机制最近也受到Burnett等人研究的一些挑战。随着对白藜芦醇研究的深入，科学家发现白藜芦醇可以通过调节多种酶、激酶、受体、转录因子从而引发下游信号通路的激活或抑制，进而调控机体的生理过程，最终达到减缓衰老的延寿效果。
现有研究普遍认为，在哺乳动物中，这些信号通路多是以SIRT1为中心向下游展开的，可分为正调控和负调控两种：一是正调控的激活信号通路，SIRT1激活AMPK/PGC-1α，调控代谢和线粒体的生物合成，达到促进长寿的作用；二是负调控的抑制信号通路，SIRT1抑制NF-kB或FOXO3，减少炎症反应，增加抗氧化活性，达到延寿的效果。此外，白藜芦醇还能通过对NRF2等因子的调控，参与到NRF2相关的抗氧化通路中。近期，生物物理所刘光慧研究组发现SIRT蛋白参与激活NRF2的抗氧化转录活性，并以此缓解了氧化应激对人类干细胞的损伤，也为Resveratrol和SIRT作用机制的研究提供了新线索。
2016年9月，Zhang等人的研究表明，白藜芦醇可以下调自噬相关基因Beclin1和LC3A/B的表达；恰在两天前，2016年的诺贝尔生理学或医学奖获奖者揭晓，作为自噬领域奠基人的日本科学家大隅良典独享殊荣，成为了今年诺奖的第一个重磅炸药。白藜芦醇延寿的分子机制（K.S. Bhullar, B.P. Hubbard. Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015): 1209–1218.）
但是，关于白藜芦醇如何调控SIRT1蛋白的功能，尚存在一些争议，科学界普遍认为SIRT1作为白藜芦醇的直接靶点，受到后者的变构调节。2015年6月，中科院生物物理研究所许瑞明教授带领的研究团队解析了SIRT1/ Resveratrol/AMC复合物的结构，为白藜芦醇引起的SIRT1的变构激活的研究提供了模型。但也有研究指出白藜芦醇并非结合在SIRT1的变构位点，甚至指出SIRT1与白藜芦醇的结合，是因为后者在结合磷酸二酯酶时发生脱靶造成的。白藜芦醇延寿鼻祖Sinclair和SIRT1延寿鼻祖Guarente在共同攥写的综述中支持了白藜芦醇变构调节SIRT1活性的观点，但也提出了未来需要深入研究的方向，包括SIRT1与白藜芦醇结合前后的分子结构、是否有内源性小分子激活SIRT1、白藜芦醇等小分子能否促进正常饮食条件下的小鼠的延寿、白藜芦醇的安全性等。
哈佛大学医学院教授David Sinclair（左），麻省理工学院教授Leonard Guarente（右）
白藜芦醇能助人实现“青春永驻”吗
随着对白藜芦醇研究的深入，特别是其在延缓衰老、促进长寿中展示的生物学活性，引发了人们对“青春永驻”的遐想。在国际上许多生物制品公司乃至葡萄酒厂商先后嗅到了白藜芦醇在未来医药和保健领域的巨大开发潜力。白藜芦醇相关制剂在国外通常作为保健品上市，比较具有代表性的包括美国的Paradise Herb Resveratrol Life Extension、加拿大的Natural Resveratrol等。
近些年，白藜芦醇的临床试验也陆续开展起来。2010年，Patel等人发现，对患有结肠癌的患者进行白藜芦醇处理后，肿瘤细胞的增殖能力得到抑制；2012年，Bhatt等人发现白藜芦醇可以改善病人的脂质代谢，缓解高血压症状；2013年，Tome-Carneiro等对患有冠心病的患者进行白藜芦醇用药后发现，患者体内的炎症因子及PAI-1受到抑制，脂联素水平得到提高；2014年，Faghihzadeh等人证实了白藜芦醇处理可以改善脂肪肝患者体内的ALT水平以及肝组织的炎症反应。虽然临床上尚无白藜芦醇延缓人类衰老的直接证据，但是诸多研究者认为白藜芦醇能够改善人体代谢指标，缓解部分衰老相关的疾病表征，因此对其抱有积极态度。
然而，也有一些研究认为白藜芦醇在血压调节、能量代谢、炎症调节等方面的作用并不明显，甚至有研究表示出对临床使用白藜芦醇的安全性的担忧，认为不合理的剂量使用会给机体带来毒性，而且白藜芦醇作用靶点很多，它在调控SIRT介导的长寿时，可能也会影响其他靶点所在的信号通路。2012年，Leone等人发现白藜芦醇抑制拓扑异构酶II，这可能会加重DNA损伤，给机体造成危害。同年11月，华盛顿大学医学院人类营养研究中心Klein教授主导的研究发现，白藜芦醇对于更年期后妇女的糖尿病及心脏病指标并无作用，文章发表于《Cell Metabolism》。2013年，Cottart等研究发现，当白藜芦醇的摄入量超过每天0.5 g时候，人体就会出现不良反应，当超过1g时，白藜芦醇的不良反应更明显，包括腹部不适、腹泻等。这些针对白藜芦醇的质疑，一度将成为欧美市场保健品销售之王的白藜芦醇拉入了低谷。因此，正如Guarente教授所提及的，人们需要对白藜芦醇进行更深入的科学研究及更全面的安全评估。
总而言之，随着人们对白藜芦醇作用机制研究的全面深入以及对其临床安全性评估的不断完善，破解人类衰老、保持青春常驻或许不再是梦，且让我们拭目以待。
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