Help T细胞的分化调控与通路研究工具（二）
3、转录因子
3.1 NF2AT
NF2AT家族有5个成员:NF2AT1 (NF2ATp) 、NF2AT2 (NF2ATc) 、NF2AT3、NF2AT4、NF2AT5
,均有高度保守的DNA 和钙调磷酸酶结合位点。前4者位于胞浆中,NF2AT5 则位于胞核内。钙调磷酸酶磷酸化介导NF2AT 的核内转运,而RasPRaf2MEK2ERK等蛋白激酶的激活使得NF2AT 与AP21 结合,形成NFAT2AP1复合物与DNA 结合。许多表达于活化T 细胞的基因启动子或增强子处均存在NF2AT 结合位点,如IL2、IL4、IL25、IFNγ 等。敲除NF2AT2 的小鼠,IL4 等Th2 型细胞因子表达受抑制,呈现Th2 分化缺陷,敲除NF2AT1 或同时敲除NF2AT1 和NF2AT4 小鼠却出现截然相反的结果。这说明NF2AT1、NF2AT2 能与IL4 启动子的NFAT2AP1 位点结合,功能各异地调节IL24 转录。Porter 等报道,
ERK1、JNK3、p38α参与了NF2AT的磷酸化调节,并能抑制NF2AT2的核转运。
3.2 GATA23
GATA23 属于GATA 家族,表达于初始CD4+
T 细胞和朝Th2分化的Th0细胞,是Th2 分化调节的重要转录因子。过度表达GATA23 的转基因小鼠T 细胞能表达IL4、IL5、IL6、IL10 和IL13 等Th2 型细胞因子mRNA，通过反义技术抑制GATA3 表达,这些Th2 型细胞因子mRNA 的表达亦受抑制。然而,IL4 基因近侧启动子区并不存在GATA23 结合位点,因此有人认为GATA23 可能是一个Th2 特异的增强子,或是作为一个局部控制区域(如在IL4、IL5、IL13 区域) 存在。
在STAT6 敲除的T 细胞中,
GATA23 亦能诱导Th2 型细胞因子表达,导致Th2 分化,并在IL4 基因定位处发现Th2 特异的DNA 酶I 高敏感位点;同时,GATA3 能与NF2AT 结合而诱导IL5 启动子的活性。近来研究发现一种称为FOG
( Friend of GATA) 的结构分子,该分子表达于初始Th 细胞,起抑制GATA23 的作用。
3.3 c2maf
c2maf 是基本区域P亮氨酸拉链(basic region/leucine
zipper) 转录因子,特异表达于Th2 细胞,是最早被克隆的Th2 特异性转录因子。以往认为,c2maf激活后不影响其它Th2 型细胞因子的表达,只是通过选择性地与IL24 近侧启动子结合,诱导IL24 表达促使Th2 分化。最近,哈佛医学院的研究人员发现,c2maf 亦可通过IL22Rα(CD25) 介导但不依赖IL4 的途径促使Th2 分化。c2maf 灭活或敲除时,Th2 分化和相应细胞因子分泌照常进行,推测可能与IL13的补偿作用有关。
3.4 T-bet
T-bet (亦称T-box
21) 能激活IFNγ表达,是新近发现的Th1 特异性转录因子。T-bet 能诱导IFN-γ等位基因染色质重组和转录激活IFN-γ基因,亦能诱导IL12Rβ2亚单位表达,促使Th1 分化。若将T2bet导入已分化的CD4
Th2 细胞,出现IFN2γ分泌增强,IL4、IL5 等Th2 型细胞因子产生受阻,细胞朝Th1分化。研究发现,T2bet 诱导的Th1 分化不依赖于IL12-PSTAT4 或IL18
, 但受IL4-PSTAT6 的抑制。然而,STAT 与T2bet 之间的关系目前尚不清楚。
3.5 CPEBP 和JunB
与c2maf 类似,CPEBP 家族成员(如CPEBPβ) 亦能与IL4 启动子结合,是内源性IL4 表达的潜在诱导因子。同时,CPEBP 亦能抑制IL22 和IFN-γRNA 的合成,但不影响其它Th2型细胞因子。JunB 属于c-jun转录因子家族,选择性表达于Th2 效应细胞,能与AP21 特异结合,激活IL-4 转录。JunB 介导的IL-4 表达需要JNK激酶和c2maf 的协作,并能诱导分化中的Th2 细胞产生IL-5、IL-6 和IL-10。
